Azacitidina e Sonidegib ou Decitabina no Tratamento de Pacientes com Malignidades Mielóides

Critério de inclusão:

• Pacientes com um dos seguintes diagnósticos:

  • Risco intermediário, alto e muito alto (de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico [IPSS] revisado [R]) SMD não tratada ou qualquer SMD com >= 5% de blastos de medula (por diagnóstico franco-americano britânico [FAB] e Organização Mundial da Saúde [OMS] critério); NOTA: A sobreposição de MDS/MPN é permitida
  • CMML requer tratamento por julgamento do médico de medicina (MD)
  • Pacientes com SMD de baixo e muito baixo risco sintomáticos e/ou dependentes de transfusão (>= 4 U de glóbulos vermelhos [RBC] nas 12 semanas anteriores) que falharam com agentes estimulantes de eritropoietina (AEEs) ou que têm baixa probabilidade de responder para ESAs

  • Pacientes com SMD e LMMC recidivaram/refratários a agentes hipometilantes, conforme evidenciado por um dos seguintes:

    • Progrediu a qualquer momento durante o tratamento com agentes hipometilantes
    • Falha em obter uma resposta após 6 ciclos de 5-azacitidina ou 4 ciclos de decitabina

    • Progrediu após o tratamento com agentes hipometilantes ter sido descontinuado

      • NOTA: A sobreposição de MDS/MPN é permitida
  • LMA recidivante ou refratária exposta a =< 3 regimes anteriores (nota, indução e consolidação incluindo transplante de células-tronco contam como um regime)
  • Para a fase exploratória I LDE225 dias 1-7 com azacitidina ou LDE225 dias 1-28 com decitabina apenas coortes: sobreposição de AML/CMML/MDS/MPN não tratada ou sobreposição de AML/CMML/MDS/MPN recidivada/refratária SEM exposição prévia a um agente hipometilante (HMA)
  • Idosos (idade >= 60) LMA não tratada e não candidatos à terapia de indução
  • LMA não tratada < 60 anos de idade que não são candidatos a quimioterapia de indução padrão
  • Mielofibrose primária (PMF) e pós-trombocitopenia essencial (ET)/policitemia vera (PV) MF com um Sistema de Pontuação Prognóstica Internacional Dinâmico (DIPSS)-mais pontuação intermediária ou alta, ou > 10% de blastos na medula e que estão em necessidade de terapia e que falharam no tratamento anterior com um inibidor de janus quinase 2 (JAK2) e, se apropriado, falharam no tratamento à base de interferon
• Bilirrubina total = < 1,5 mg/dL (exceto síndrome de Gilbert ou hemólise conhecida ou infiltração leucêmica)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou < 5 x LSN se envolvimento de órgão
• Fosfatase alcalina < 5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (Cr) de 24 horas > 50 ml/min
• Creatina fosfoquinase plasmática (CK) <1,5 x LSN
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e ser capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposto a fornecer amostras de aspirado de sangue e medula óssea para fins de pesquisa correlativa
• Teste de gravidez de soro negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Os homens devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos apropriados durante o estudo e por 6 meses após; as mulheres devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos apropriados durante o estudo e por 20 meses após
• Pacientes que foram submetidos a transplante de células-tronco (SCT), autólogo ou alogênico, são elegíveis desde que estejam > 84 dias a partir da infusão de células-tronco, não tenham doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa, estejam sem agentes imunossupressores por > 14 dias
• Na opinião do investigador, o paciente deve receber pelo menos 2 ciclos de tratamento

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa não controlada, sabidamente positiva para hepatite infecciosa ativa, tipo A, B ou C; (infecção passada é permitida) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo; Observação: infecções contínuas controladas com antibióticos/antifúngicos/medicamentos antivirais são permitidas, a menos que listadas como contraindicadas

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Quimioterapia citotóxica =< 14 dias antes do registro
  • Imunoterapia =< 14 dias antes do registro
  • Terapia biológica (ou seja, terapias de anticorpos) =< 14 dias antes do registro
  • Radioterapia =< 14 dias antes do registro
  • Terapias direcionadas (ou seja, inibidores da quinase, =< 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto)
  • Os pacientes devem estar fora de outras terapias biológicas, incluindo fatores de crescimento hematopoiéticos >= 7 dias antes do registro
  • Para esteroides ou outros não citotóxicos administrados para controle da contagem de blastos, o paciente deve ficar afastado por > 24 horas (horas) antes de iniciar a terapia; NOTA: hidroxiureia (HU) é permitida para controle de contagem de blastos durante o estudo
  • Recebimento de qualquer outro agente experimental que seria considerado como tratamento para a neoplasia primária =< 14 dias antes do registro
• Leucemia ativa descontrolada do sistema nervoso central (SNC); NOTA: a (cito)patologia positiva é permitida e o paciente pode receber quimioterapia intratecal
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral; OBSERVAÇÃO: pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este estudo
• Qualquer tratamento anterior com LDE225 ou reações alérgicas a excipientes de LDE225
• Leucemia promielocítica aguda (APL, M3), a menos que falharam regimes que incluíam tretinoína, trióxido de arsênico, antraciclinas e citarabina e atualmente NÃO candidatos para transplante de células-tronco
• Cirurgia de grande porte =< 28 dias antes do registro
• Pacientes com distúrbios neuromusculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG CoA) (estatinas), clofibrato e gemfibrozil, e que não pode ser descontinuado pelo menos 5 meias-vidas antes de iniciar o tratamento com LDE225; NOTA: se for essencial que o paciente permaneça com estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cautela extra
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo; NOTA: atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de creatina quinase (CK) devem ser evitadas durante o tratamento com LDE225
• Pacientes em tratamento com medicamentos conhecidos como inibidores ou indutores moderados e fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4)/citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 5 (5) ou medicamentos metabolizados por citocromo P450, família 2, subfamília B, polipeptídeo 6 (CYP2B6) ou citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 (CYP2C9) que possuem índice terapêutico estreito e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com LDE225; medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e fortes indutores de CYP3A4/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225; OBSERVAÇÃO: os pacientes que já estão tomando ou precisam iniciar outros azóis além do fluconazol serão excluídos da fase I da fase de escalonamento da dose do estudo

• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris em 3 meses
  • Infarto agudo do miocárdio em 3 meses
  • QT de Fridericia corrigido (QTcF) > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres no eletrocardiograma (ECG) de triagem
  • Um histórico médico de anormalidades clinicamente significativas no ECG ou um histórico familiar de síndrome do intervalo QT prolongado
  • Doença cardiovascular classificação IV da New York Heart Association ou doença sintomática classe III
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar contracepção adequada durante o estudo e até 20 meses após a dose final do tratamento do estudo, se for do sexo feminino, e por 6 meses após a dose final do tratamento do estudo, se for do sexo masculino

  • NOTA: a contracepção adequada é definida como:

    • Abstinência total: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização: a paciente foi submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); (para pacientes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente)

    • Use uma combinação do seguinte:

      • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU) não hormonal

      • Método de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

        • Nota: métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado, implantado) não são permitidos, pois não se pode descartar que o medicamento do estudo diminua a eficácia da contracepção hormonal
        • Nota: as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não têm potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos seis semanas atrás; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
        • Observação: o paciente do sexo masculino deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes (dupla barreira) (por exemplo, gel espermicida mais preservativo) durante toda a duração do estudo e continuar usando contraceptivos e abster-se de ser pai por 6 meses após o medicamento do estudo; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal