骨髄性悪性腫瘍患者の治療におけるアザシチジンおよびソニデギブまたはデシタビン

包含基準:

• 以下の診断のいずれかを有する患者：

  • -中程度、高リスク、および非常に高リスク（国際予後スコアリングシステム[IPSS]改訂[R]による）未治療のMDSまたは骨髄芽球が5％以上のMDS（フレンチアメリカンブリティッシュ[FAB]および世界保健機関[WHO]による診断）基準）;注: MDS/MPN の重複は許可されます
  • 医師（MD）の判断で治療が必要なCMML
  • エリスロポエチン刺激薬（ESA）に失敗した、または応答の可能性が低い、症候性および/または輸血依存性（過去12週間で4 U赤血球[RBC]以上）の低および非常に低リスクのMDS患者ESAへ

  • MDS および CMML 患者は、以下のいずれかによって証明されるように、低メチル化剤に対して再発/不応性でした:

    • 低メチル化剤による治療中の任意の時点で進行
    • 5-アザシチジンの 6 サイクルまたはデシタビンの 4 サイクル後に反応を達成できなかった

    • 低メチル化剤による治療が中止された後に進行した

      • 注: MDS/MPN の重複は許可されます
  • 再発または難治性の AML にさらされた前のレジメンが 3 つ未満 (注意、幹細胞移植を含む導入および強化は 1 つのレジメンとしてカウントされます)
  • 探索的フェーズ I の場合、アザシチジンを使用した LDE225 の 1 ～ 7 日目またはデシタビンを使用した LDE225 の 1 ～ 28 日目のコホートのみ: 未治療の AML/CMML/MDS/MPN 重複または再発/難治性 AML/CMML/MDS/MPN 重複 低メチル化剤への事前曝露なし(HMA)
  • -高齢者（年齢> = 60）未治療のAMLで、導入療法の候補ではない
  • -未治療のAML <60歳で、標準的な導入化学療法を受ける候補者ではない
  • -原発性骨髄線維症（PMF）および本態性血小板減少症（ET）/真性赤血球増加症（PV）後のMFで、Dynamic International Prognostic Sc​​oring System（DIPSS）のプラススコアが中間または高、または骨髄の芽球が10％を超えており、治療が必要で、ヤヌスキナーゼ2（JAK2）阻害剤による以前の治療に失敗し、適切な場合はインターフェロンベースの治療に失敗した人
• 総ビリルビン =< 1.5 mg/dL (ギルバート症候群または既知の溶血または白血病浸潤を除く)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 正常上限 (ULN) または < 5 x ULN (臓器が関与している場合)
• アルカリホスファターゼ < 5 x ULN
• -血清クレアチニン = < 1.5 x ULN または 24 時間クレアチニン (Cr) クリアランス > 50 ml/分
• -血漿クレアチンホスホキナーゼ（CK）<1.5 x ULN
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）0、1または2
• 書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる能力
• -フォローアップのために登録機関に戻る意思がある（研究の積極的なモニタリング段階中）
• -相関研究目的で血液および骨髄吸引サンプルを喜んで提供する
• -血清妊娠検査が陰性=登録の7日前までに行われた、出産の可能性のある女性のみ
• 男性は、研究中およびその後6か月間、適切な避妊を進んで使用する必要があります。 -女性は、研究中およびその後20か月間、適切な避妊を喜んで使用する必要があります
• -自家または同種異系の幹細胞移植（SCT）を受けた患者は、幹細胞注入から84日以上経過していて、移植片対宿主病（GVHD）がなく、免疫抑制剤を14日以上使用していない場合に適格です。
• 治験責任医師の意見では、患者は少なくとも2サイクルの治療を受けることができなければなりません

除外基準:

• A型、B型、またはC型の活動性感染性肝炎に陽性であることが知られている活動性の制御されていない感染症を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患; （過去の感染は許可されています）、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況;注：禁忌として記載されていない限り、抗生物質/抗真菌薬/抗ウイルス薬で制御されている進行中の感染は許可されます

• 以下の前治療のいずれか：

  • -細胞毒性化学療法=登録の14日前未満
  • 免疫療法 = < 登録の 14 日前
  • 生物学的療法（すなわち 抗体療法) =< 登録の 14 日前
  • 放射線治療 = 登録の 14 日前まで
  • 標的療法（すなわち キナーゼ阻害剤、= < 7 日または 5 半減期のいずれか短い方)
  • -患者は、造血成長因子を含む他の生物学的治療を受けていない必要があります >= 登録の7日前
  • 芽球数コントロールのために投与されるステロイドまたはその他の非細胞毒性薬の場合、患者は治療を開始する前に 24 時間以上オフにする必要があります。注: ヒドロキシ尿素 (HU) は、研究を通してブラスト カウント制御に使用できます。
  • -原発性新生物の治療と見なされる他の治験薬を受け取る= <登録の14日前
• -制御されていないアクティブな中枢神経系（CNS）白血病;注: 陽性 (細胞) 病理学は許可され、患者は髄腔内化学療法を受けることができます
• 免疫不全患者およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性で現在抗レトロウイルス療法を受けている患者。注: HIV 陽性であることが知られているが、免疫不全状態の臨床的証拠がない患者は、この試験に適格です。
• -LDE225による以前の治療またはLDE225の賦形剤に対するアレルギー反応
• 急性前骨髄球性白血病（APL、M3）トレチノイン、三酸化ヒ素、アントラサイクリン、シタラビンを含むレジメンが失敗し、現在幹細胞移植の候補ではない場合を除く
• 大手術=<登録の28日前
• 神経筋障害のある患者（例： 炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症など）、または横紋筋融解症を引き起こすことが認められている薬物（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA（HMG CoA）阻害剤（スタチン）、クロフ​​ィブラート、ゲムフィブロジルであり、LDE225 治療開始前の半減期の少なくとも 5 か月前に中止することはできません。注: 患者が高脂血症をコントロールするためにスタチンを服用し続けることが不可欠である場合は、プラバスタチンのみを特に注意して使用することができます
• -研究治療の開始後に新しい激しい運動レジメンに着手することを計画している患者;注: LDE225 治療中は、激しい運動など、血漿クレアチンキナーゼ (CK) レベルが大幅に上昇する可能性のある筋肉活動は避ける必要があります。
• -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）/シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド5（5）またはシトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー B、ポリペプチド 6 (CYP2B6) またはシトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 9 (CYP2C9) で、治療指数が狭く、LDE225 による治療を開始する前に中止できないもの。 LDE225による治療を開始する前に、強力なCYP3A4 / 5阻害剤である薬物療法を少なくとも7日間中止し、強力なCYP3A4 / 5誘導剤を少なくとも2週間中止する必要があります。注：フルコナゾール以外のアゾールをすでに服用している、または開始が必要な患者は、研究の第I相用量漸増部分から除外されます

• -次のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

  • 3ヶ月以内の狭心症
  • 3ヶ月以内の急性心筋梗塞
  • スクリーニング心電図 (ECG) で修正されたフリデリシアの QT (QTcF) は、男性で 450 ミリ秒以上、女性で 470 ミリ秒以上
  • -臨床的に重要な心電図異常の過去の病歴またはQT間隔延長症候群の家族歴
  • ニューヨーク心臓協会分類 IV 心血管疾患または症候性クラス III 疾患
  • その他の臨床的に重要な心疾患 (例: うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定な高血圧の病歴、または降圧レジメンの不十分なコンプライアンスの病歴)

• 次のいずれか:

  • 妊娠中の女性
  • 看護婦
  • -出産の可能性のある男性または女性は、研究中および女性の場合は研究治療の最終投与後20か月間、男性の場合は研究治療の最終投与後6か月間、適切な避妊を採用することを望まない

  • 注: 適切な避妊は、次のいずれかとして定義されます。

    • 完全禁酒：これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
    • 滅菌：患者は、研究治療を受ける少なくとも6週間前に、外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮を受けています。卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合のみ
    • 男性パートナーの不妊手術（精管切除後の精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）; （女性の研究患者の場合、精管切除された男性パートナーはその患者の唯一のパートナーでなければなりません）

    • 次の組み合わせを使用します。

      • 非ホルモン性子宮内避妊器具（IUD）または非ホルモン性子宮内システム（IUS）の留置

      • バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸管キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤

        • 注: ホルモン避妊法 (例: 経口、注射、埋め込み）は、治験薬がホルモン避妊の有効性を低下させる可能性が否定できないため、許可されていません
        • 注: 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル (例えば、 適切な年齢、血管運動症状の病歴) または血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル > 40 mIU/mL およびエストラジオール < 20 pg/mL の 6 か月の自然無月経、または外科的両側卵巣摘出術 (子宮摘出術の有無にかかわらず) を少なくとも 6 回受けた何週間前;卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、彼女は出産の可能性がないと見なされます
        • 注：男性患者は、研究の全期間にわたって非常に効果的な（二重障壁）避妊法（例：殺精子ゲルとコンドーム）を使用しなければならず、避妊の使用を継続し、治験薬の投与後6か月間は子供を父親にすることを控えなければなりません。 -精液を介した研究治療の提供を防ぐために、精管切除された男性だけでなく、男性パートナーとの性交中にもコンドームを使用する必要があります