Azacitidin és Sonidegib vagy Decitabine myeloid rosszindulatú daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az alábbi diagnózisok egyikével rendelkező betegek:

  • Közepes, magas és nagyon magas kockázatú (nemzetközi prognosztikus pontozási rendszer [IPSS] által felülvizsgált [R] szerint) kezeletlen MDS vagy bármely MDS több mint 5%-os csontvelői blaszttal (francia-amerikai brit [FAB] és az Egészségügyi Világszervezet [WHO] diagnosztikai szervezete kritériumok); MEGJEGYZÉS: MDS/MPN átfedés megengedett
  • A kezelést igénylő CMML orvosi (MD) megítélése szerint
  • Alacsony és nagyon alacsony kockázatú tünet- és/vagy transzfúziófüggő MDS-betegek (>= 4 U vörösvérsejt [RBC] az előző 12 hetes időszakban), akiknél az eritropoetin-stimuláló szerek (ESA) adása sikertelen volt, vagy akiknél alacsony a válasz valószínűsége az ESA-knak

  • Az MDS-ben és CMML-ben szenvedő betegek kiújultak/rezisztensek a hipometilező szerekre, amit a következők egyike bizonyít:

    • A hipometilező szerekkel végzett kezelés során bármikor előrehaladt
    • Nem sikerült választ elérni 6 ciklus 5-azacitidin vagy 4 ciklus decitabin után

    • A hipometilező szerekkel végzett kezelés abbahagyása után javult

      • MEGJEGYZÉS: MDS/MPN átfedés megengedett
  • Kiújult vagy refrakter AML =< 3 korábbi kezelésnek kitéve (megjegyzés, az indukció és a konszolidáció, beleértve az őssejt-transzplantációt is, egy kezelési rendnek számít)
  • Az I. feltáró fázisban az LDE225 1–7. nap azacitidinnel vagy LDE225. nap 1–28. nap csak decitabin kohorszokkal: kezeletlen AML/CMML/MDS/MPN átfedés vagy kiújult/rezisztens AML/CMML/MDS/MPN átfedés, hipometilezőszerrel való előzetes expozíció NÉLKÜL (HMA)
  • Idősek (60 év feletti) kezeletlen AML, nem jelöltek indukciós terápiára
  • Kezeletlen AML 60 évesnél fiatalabbak, akik nem részesülhetnek standard indukciós kemoterápiában
  • Primer myelofibrosis (PMF) és posztesszenciális thrombocytopenia (ET)/polycythemia vera (PV) MF dinamikus nemzetközi prognosztikus pontozási rendszerrel (DIPSS) plusz közepes vagy magas pontszámmal, vagy 10% feletti blastos a csontvelőben, és akik kezelésre szorulnak, és akiknek a korábbi janus kináz 2 (JAK2) gátlóval végzett kezelésük sikertelen volt, és adott esetben az interferon alapú kezelés sikertelen volt
• Összes bilirubin = < 1,5 mg/dl (kivéve Gilbert-szindrómát vagy ismert hemolízist vagy leukémiás infiltrációt)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) vagy <5-szöröse, ha szervi érintettség
• Alkáli foszfatáz < 5 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy 24 órás kreatinin (Cr) clearance > 50 ml/perc
• A plazma kreatin-foszfokináz (CK) < 1,5 x ULN
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0, 1 vagy 2
• Képes tájékozott írásbeli hozzájárulás megadására, valamint képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)
• Korrelatív kutatási célokra hajlandó vér- és csontvelő-aspirátum mintákat adni
• Negatív szérum terhességi tesztet végeztek = < 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes nők számára
• A férfiaknak hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat során és 6 hónapig azt követően; a nőknek hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat során és 20 hónapig azt követően
• Azok a betegek, akik autológ vagy allogén őssejt-transzplantáción (SCT) estek át, jogosultak, feltéve, hogy több mint 84 nappal az őssejt-infúziót követően, nincs aktív graft-versus-host betegségük (GVHD), és több mint 14 napig nem kapnak immunszuppresszív szereket.
• A vizsgáló véleménye szerint a betegnek legalább 2 kezelési ciklusban kell részesülnie

Kizárási kritériumok:

• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, aktív, kontrollálatlan fertőzést, amelyről ismert, hogy az aktív fertőző hepatitis, A, B vagy C típusú; (múltbeli fertőzés megengedett), vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését; Megjegyzés: az antibiotikumokkal/gombaellenes/vírusellenes gyógyszerekkel ellenőrzött folyamatos fertőzés megengedett, kivéve, ha ez ellenjavallatként szerepel

• Az alábbi korábbi terápiák bármelyike:

  • Citotoxikus kemoterápia = < 14 nappal a regisztráció előtt
  • Immunterápia =< 14 nappal a regisztráció előtt
  • Biológiai terápia (pl. antitest terápiák) =< 14 nappal a regisztráció előtt
  • Sugárterápia =< 14 nappal a regisztráció előtt
  • Célzott terápiák (pl. kináz inhibitorok =< 7 nap vagy 5 felezési idő, amelyik rövidebb)
  • A betegeknek a regisztráció előtt legalább 7 nappal ki kell lépniük az egyéb biológiai terápiáktól, beleértve a hematopoietikus növekedési faktorokat is.
  • A blasztszám szabályozására adott szteroidok vagy más nem citotoxikus szerek esetében a betegnek a kezelés megkezdése előtt több mint 24 órára (óra) kikapcsolva kell lennie; MEGJEGYZÉS: A hidroxi-karbamid (HU) használata megengedett a blastok számának ellenőrzésére a vizsgálat során
  • Bármilyen más vizsgálati szer beadása, amely az elsődleges neoplazma kezelésének minősülne = < 14 nappal a regisztráció előtt
• Aktív, kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) leukémia; MEGJEGYZÉS: a pozitív (cito)patológia megengedett, és a beteg intratekális kemoterápiában részesülhet
• Immunkompromittált betegek és olyan betegek, akikről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak, és jelenleg antiretrovirális kezelésben részesülnek; MEGJEGYZÉS: HIV-pozitív, de immunhiányos állapot klinikai bizonyítéka nélküli betegek jogosultak a vizsgálatra.
• Bármilyen korábbi kezelés LDE225-tel vagy allergiás reakciók az LDE225 segédanyagaira
• Akut promielocitás leukémia (APL, M3), kivéve, ha sikertelen kezelések, amelyek tretinoint, arzén-trioxidot, antraciklineket és citarabint tartalmaztak, és jelenleg NEM jelöltek őssejt-transzplantációra
• Nagy műtét = < 28 nappal a regisztráció előtt
• Azok a betegek, akiknek neuromuszkuláris rendellenességei vannak (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis és spinális izomsorvadás), vagy olyan gyógyszerekkel egyidejűleg kezelnek, amelyekről ismert, hogy rabdomiolízist okoznak, mint például 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG CoA) gátlók (sztatinok), klofibrát és gemfibrozil, és amely az LDE225-kezelés megkezdése előtt legalább 5 felezési idővel nem szakítható meg; MEGJEGYZÉS: ha elengedhetetlen, hogy a beteg továbbra is sztatint szedjen a hiperlipidémia szabályozására, csak a pravasztatin alkalmazható fokozott elővigyázatossággal.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése után új, megerőltető edzésprogramba kezdenek; MEGJEGYZÉS: LDE225 kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amelyek a plazma kreatin-kináz (CK) szintjének jelentős emelkedését eredményezhetik.
• Azok a betegek, akik a citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4)/citokróm P450, 3. család, A. alcsalád, 5. polipeptid (5) mérsékelten és erős inhibitorai vagy induktorai, vagy a citokróm P450 (5) által metabolizált gyógyszerekkel kezelnek citokróm P450, 2. család, B alcsalád, 6. polipeptid (CYP2B6) vagy citokróm P450, 2. család, C. alcsalád, 9. polipeptid (CYP2C9), amelyek szűk terápiás indexűek, és amelyeket nem lehet abbahagyni az LDE225-kezelés megkezdése előtt; az erős CYP3A4/5 gátló gyógyszereket legalább 7 nappal, az erős CYP3A4/5 induktorokat pedig legalább 2 héttel az LDE225-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni; MEGJEGYZÉS: azokat a betegeket, akik már szednek vagy a flukonazoltól eltérő azol-kezelést igényelnek, kizárják a vizsgálat I. fázisú dózisemelési részéből.

• Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

  • Angina pectoris 3 hónapon belül
  • Akut miokardiális infarktus 3 hónapon belül
  • Fridericia korrigált QT (QTcF) > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél a szűrő elektrokardiogramon (EKG)
  • Klinikailag jelentős EKG-eltérések a múltban, vagy a családban előfordult megnyúlt QT-intervallum szindróma
  • A New York Heart Association IV besorolású szív- és érrendszeri betegség vagy tüneti III. osztályú betegség
  • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, labilis hipertónia a kórtörténetben, vagy a kórtörténetben előforduló alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása)

• Az alábbiak bármelyike:

  • Terhes nők
  • Ápoló nők
  • Fogamzóképes férfiak vagy nők, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 20 hónapig, ha nők, és 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, ha férfiak

  • MEGJEGYZÉS: a megfelelő fogamzásgátlás a következőképpen definiálható:

    • Teljes absztinencia: ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Sterilizálás: a beteg kétoldali sebészeti műtéten esett át (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő szaporodási állapotát utólagos hormonszint felmérés igazolta
    • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával); (a vizsgálatban részt vevő női betegeknél a vazektómizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a beteg számára)

    • Használja a következők kombinációját:

      • Nem hormonális intrauterin eszköz (IUD) vagy nem hormonális méhen belüli rendszer (IUS) elhelyezése

      • A fogamzásgátlás gátlási módja: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy nyaki boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp

        • Megjegyzés: hormonális fogamzásgátlási módszerek (pl. orális, injekciós, beültetett) nem megengedett, mivel nem zárható ki, hogy a vizsgált gyógyszer csökkenti a hormonális fogamzásgátlás hatékonyságát
        • Megjegyzés: a nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben) vagy hat hónapos spontán amenorrhoea 40 mIU/ml feletti szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) és 20 pg/ml ösztradiol alatt, vagy legalább hat hónapig műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül) hetekkel ezelőtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolja.
        • Megjegyzés: a férfi betegnek rendkívül hatékony (kettős barrier) fogamzásgátlási módszert (pl. spermicid gélt és óvszert) kell alkalmaznia a vizsgálat teljes időtartama alatt, és folytatnia kell a fogamzásgátlást, és tartózkodnia kell a gyermeknemzéstől a vizsgálati gyógyszer bevételét követő 6 hónapig; óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a vizsgálati kezelés magfolyadékon keresztül történő leadását