Azacitidina y sonidegib o decitabina en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas mieloides

Criterios de inclusión:

• Pacientes con uno de los siguientes diagnósticos:

  • Riesgo intermedio, alto y muy alto (según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional [IPSS]-revisado [R]) SMD no tratado o cualquier SMD con >= 5 % de blastos en la médula (por diagnóstico franco-estadounidense británico [FAB] y Organización Mundial de la Salud [OMS] criterios); NOTA: Se permite la superposición de MDS/MPN
  • CMML que requiere tratamiento según el criterio del médico (MD)
  • Pacientes con SMD de riesgo bajo y muy bajo sintomáticos y/o dependientes de transfusiones (>= 4 U de glóbulos rojos [RBC] durante el período anterior de 12 semanas) que han fracasado con los agentes estimulantes de la eritropoyetina (ESA) o que tienen una baja probabilidad de respuesta a las ESA

  • Los pacientes con MDS y CMML recayeron/refractarios a los agentes hipometilantes como lo demuestra uno de los siguientes:

    • Progresó en cualquier momento durante el tratamiento con agentes hipometilantes
    • No logró una respuesta después de 6 ciclos de 5-azacitidina o 4 ciclos de decitabina

    • Progresó después de suspender el tratamiento con agentes hipometilantes

      • NOTA: Se permite la superposición de MDS/MPN
  • LMA recidivante o refractaria expuesta a =< 3 regímenes anteriores (nota, inducción y consolidación, incluido el recuento de trasplante de células madre como un régimen)
  • Para fase I exploratoria LDE225 días 1-7 con azacitidina o LDE225 días 1-28 con decitabina solo cohortes: superposición de AML/CMML/MDS/MPN sin tratar o superposición de AML/CMML/MDS/MPN recidivante/refractaria SIN exposición previa a un agente hipometilante (HMA)
  • Ancianos (edad >= 60) AML no tratada y no candidata para la terapia de inducción
  • AML sin tratar < 60 años de edad que no son candidatos para someterse a quimioterapia de inducción estándar
  • Mielofibrosis primaria (PMF) y trombocitopenia (ET)/policitemia vera (PV) posesencial con una puntuación del Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) plus de intermedia o alta, o > 10 % de blastos en la médula y que están en necesidad de terapia y que han fracasado en el tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa janus 2 (JAK2) y, en su caso, han fracasado en el tratamiento basado en interferón
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dl (excepto síndrome de Gilbert o hemólisis conocida o infiltración leucémica)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior de lo normal (ULN) o < 5 x ULN si hay afectación de órganos
• Fosfatasa alcalina < 5 x LSN
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (Cr) en 24 horas > 50 ml/min
• Creatina fosfocinasa (CK) plasmática < 1,5 x LSN
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Dispuesto a proporcionar muestras de aspirado de sangre y médula ósea para fines de investigación correlativos
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Los hombres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores; las mujeres deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante los 20 meses posteriores
• Los pacientes que se han sometido a un trasplante de células madre (SCT), autólogo o alogénico, son elegibles siempre que hayan pasado > 84 días desde la infusión de células madre, no tengan una enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa y no hayan recibido agentes inmunosupresores durante > 14 días.
• En opinión del investigador, el paciente debe poder recibir al menos 2 ciclos de tratamiento

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa no controlada, positivo conocido para hepatitis infecciosa activa, tipo A, B o C; (infección pasada permitida), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; Nota: se permiten infecciones en curso controladas con antibióticos/medicamentos antimicóticos/antivirales a menos que se indique que está contraindicado

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia citotóxica =< 14 días antes del registro
  • Inmunoterapia =< 14 días antes del registro
  • Terapia biológica (es decir, terapias con anticuerpos) =< 14 días antes del registro
  • Radioterapia =< 14 días antes del registro
  • Terapias dirigidas (es decir, inhibidores de la quinasa, = < 7 días o 5 semividas, lo que sea más corto)
  • Los pacientes deben estar fuera de otras terapias biológicas, incluidos los factores de crecimiento hematopoyético >= 7 días antes del registro
  • Para los esteroides u otros no citotóxicos administrados para el control del recuento de blastos, el paciente debe estar inactivo durante > 24 horas (hrs) antes de comenzar la terapia; NOTA: se permite la hidroxiurea (HU) para el control del recuento de blastos durante todo el estudio
  • Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria = < 14 días antes del registro
• leucemia activa no controlada del sistema nervioso central (SNC); NOTA: se permite la (cito)patología positiva y el paciente puede recibir quimioterapia intratecal
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral; NOTA: los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo
• Cualquier tratamiento previo con LDE225 o reacciones alérgicas a excipientes de LDE225
• Leucemia promielocítica aguda (APL, M3) a menos que fracasaran los regímenes que incluían tretinoína, trióxido de arsénico, antraciclinas y citarabina y actualmente NO son candidatos para trasplante de células madre
• Cirugía mayor =< 28 días antes de la inscripción
• Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que causan rabdomiólisis, como los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG CoA) (estatinas), clofibrato y gemfibrozil, y que no se puede suspender al menos 5 vidas medias antes de comenzar el tratamiento con LDE225; NOTA: si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para controlar la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con especial precaución
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después del inicio del tratamiento del estudio; NOTA: Durante el tratamiento con LDE225 deben evitarse las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles de creatina quinasa (CK) en plasma.
• Pacientes que están recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)/citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 5 (5) o fármacos metabolizados por citocromo P450, familia 2, subfamilia B, polipéptido 6 (CYP2B6) o citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 (CYP2C9) que tienen un índice terapéutico estrecho y que no pueden interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con LDE225; los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben suspenderse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A4/5 durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225; NOTA: los pacientes que ya están tomando o requieren iniciar azoles que no sean fluconazol serán excluidos de la parte del estudio de aumento de dosis de fase I

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Angina de pecho dentro de los 3 meses
  • Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses
  • QT de Fridericia corregido (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el electrocardiograma (ECG) de detección
  • Antecedentes médicos de anomalías en el ECG clínicamente significativas o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado
  • Enfermedad cardiovascular de la clasificación IV de la New York Heart Association o enfermedad sintomática de clase III
  • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y hasta 20 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio si son mujeres, y durante 6 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio si son hombres

  • NOTA: la anticoncepción adecuada se define como:

    • Abstinencia total: cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
    • Esterilización: la paciente se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
    • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); (para pacientes mujeres del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente)

    • Use una combinación de lo siguiente:

      • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal o un sistema intrauterino (SIU) no hormonal

      • Método anticonceptivo de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (capuchones de diafragma o de bóveda cervical) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

        • Nota: los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado, implantado) no están permitidos ya que no se puede descartar que el fármaco del estudio disminuya la eficacia de la anticoncepción hormonal
        • Nota: las mujeres se consideran posmenopáusicas y no fértiles si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos seis hace semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
        • Nota: el paciente masculino debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (doble barrera) (p. ej., gel espermicida más condón) durante toda la duración del estudio, y continuar usando métodos anticonceptivos y abstenerse de engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores al fármaco del estudio; los hombres con vasectomía también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal