Azacitidine en Sonidegib of Decitabine bij de behandeling van patiënten met myeloïde maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een van de volgende diagnoses:

  • Gemiddeld, hoog en zeer hoog risico (volgens International Prognostic Scoring System [IPSS]-gereviseerde [R]) onbehandelde MDS of elke MDS met >= 5% mergontploffingen (door Frans-Amerikaanse Britse [FAB] en diagnostische tests van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] maatstaven); OPMERKING: MDS/MPN-overlap is toegestaan
  • CMML waarvoor behandeling nodig is volgens het oordeel van de arts
  • MDS-patiënten met een laag en zeer laag risico, symptomatisch en/of afhankelijk van transfusies (>= 4 U rode bloedcellen [RBC] in de voorafgaande periode van 12 weken) bij wie erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) hebben gefaald of die weinig kans hebben om te reageren naar ESA's

  • MDS- en CMML-patiënten recidiverend/refractair voor hypomethylerende middelen zoals blijkt uit een van de volgende:

    • Vooruitgang op elk moment tijdens de behandeling met hypomethylerende middelen
    • Geen respons bereikt na 6 cycli 5-azacytidine of 4 cycli decitabine

    • Verergerde nadat de behandeling met hypomethylerende middelen was stopgezet

      • OPMERKING: MDS/MPN-overlap is toegestaan
  • Recidiverende of refractaire AML blootgesteld aan =< 3 eerdere regimes (let op, inductie en consolidatie inclusief stamceltransplantatie tellen als één regime)
  • Voor verkennende fase I LDE225 dagen 1-7 met azacitidine of LDE225 dagen 1-28 met alleen decitabinecohorten: onbehandelde AML/CMML/MDS/MPN-overlap of recidiverende/refractaire AML/CMML/MDS/MPN-overlap ZONDER voorafgaande blootstelling aan een hypomethylerend middel (HMA)
  • Ouderen (leeftijd >= 60) onbehandelde AML en geen kandidaat voor inductietherapie
  • Onbehandelde AML < 60 jaar die geen kandidaat zijn voor standaard inductiechemotherapie
  • Primaire myelofibrose (PMF) en post-essentiële trombocytopenie (ET)/polycythaemia vera (PV) MF met een Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus score van intermediair of hoog, of > 10% blasten in het beenmerg en die in behandeling nodig hebben en bij wie een eerdere behandeling met een januskinase-2-remmer (JAK2-remmer) en, indien van toepassing, bij een op interferon gebaseerde behandeling niet is aangeslagen
• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dL (behalve het syndroom van Gilbert of bekende hemolyse of leukemische infiltratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of < 5 x ULN als orgaanbetrokkenheid
• Alkalische fosfatase < 5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs creatinine (Cr) klaring > 50 ml/min
• Plasmacreatinefosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Mogelijkheid om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven en in staat te zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
• Bereid om aspiratiemonsters van bloed en beenmerg te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Mannen moeten bereid zijn om gedurende de hele studie en gedurende 6 maanden daarna geschikte anticonceptie te gebruiken; vrouwen moeten bereid zijn om geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studie en gedurende 20 maanden daarna
• Patiënten die een stamceltransplantatie (SCT) hebben ondergaan, autoloog of allogeen, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze meer dan 84 dagen verwijderd zijn van stamcelinfusie, geen actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben, geen immunosuppressiva meer dan 14 dagen hebben
• Patiënt moet naar het oordeel van de onderzoeker minimaal 2 behandelcycli kunnen ondergaan

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, actieve ongecontroleerde infectie, bekend positief voor actieve infectieuze hepatitis, type A, B of C; (infectie in het verleden toegestaan), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; Opmerking: aanhoudende infectie onder controle met antibiotica/antischimmel-/antivirale medicatie is toegestaan, tenzij vermeld als gecontra-indiceerd

• Een van de volgende eerdere therapieën:

  • Cytotoxische chemotherapie =< 14 dagen voor aanmelding
  • Immunotherapie =< 14 dagen voor aanmelding
  • Biologische therapie (d.w.z. antilichaamtherapieën) =< 14 dagen voorafgaand aan registratie
  • Bestraling =< 14 dagen voor aanmelding
  • Gerichte therapieën (d.w.z. kinaseremmers, =< 7 dagen of 5 halfwaardetijden welke korter is)
  • Patiënten mogen geen andere biologische therapieën ondergaan, waaronder hematopoëtische groeifactoren >= 7 dagen voorafgaand aan de registratie
  • Voor steroïden of andere niet-cytotoxische middelen die worden gegeven om het aantal blasten onder controle te houden, moet de patiënt > 24 uur (uur) vrij zijn voordat met de therapie wordt begonnen; OPMERKING: hydroxyurea (HU) is toegestaan ​​voor controle van het aantal blasten tijdens het onderzoek
  • Ontvangen van een ander onderzoeksgeneesmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma =< 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Actieve ongecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS); OPMERKING: positieve (cyto)pathologie is toegestaan ​​en patiënt kan intrathecale chemotherapie krijgen
• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die momenteel antiretrovirale therapie krijgen; OPMERKING: patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, maar zonder klinisch bewijs van een immuungecompromitteerde toestand, komen in aanmerking voor deze studie
• Elke eerdere behandeling met LDE225 of allergische reacties op hulpstoffen van LDE225
• Acute promyelocytaire leukemie (APL, M3) tenzij mislukte regimes die tretinoïne, arseentrioxide, anthracyclines en cytarabine omvatten en momenteel GEEN kandidaten voor stamceltransplantatie
• Grote operatie =< 28 dagen voor aanmelding
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken, zoals 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG CoA)-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil, en dat niet kan worden stopgezet ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de behandeling met LDE225; OPMERKING: als het essentieel is dat de patiënt op een statine blijft om hyperlipidemie onder controle te houden, mag alleen pravastatine met extra voorzichtigheid worden gebruikt
• Patiënten die van plan zijn om na aanvang van de studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen; OPMERKING: spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de creatinekinasespiegels (CK) in het plasma, moeten worden vermeden tijdens de behandeling met LDE225
• Patiënten die worden behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)/cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 5 (5) of geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450, familie 2, subfamilie B, polypeptide 6 (CYP2B6) of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 9 (CYP2C9) die een smalle therapeutische breedte hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met LDE225 is gestart; medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A4/5-inductoren gedurende ten minste 2 weken voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart; OPMERKING: patiënten die al andere azolen dan fluconazol gebruiken of moeten starten, worden uitgesloten van het fase I-dosisescalatiegedeelte van de studie

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Angina pectoris binnen 3 maanden
  • Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden
  • Gecorrigeerde Fridericia's QT (QTcF) > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen op het screening-elektrocardiogram (ECG)
  • Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom
  • New York Heart Association classificatie IV cardiovasculaire ziekte of symptomatische klasse III ziekte
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)

• Een van de volgende:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken tijdens het onderzoek en tot 20 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling als het een vrouw is, en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling als het een man is

  • OPMERKING: adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    • Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Sterilisatie: de patiënt heeft een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan ten minste zes weken voordat hij de onderzoeksbehandeling onderging; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat); (voor vrouwelijke studiepatiënten moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt)

    • Gebruik een combinatie van het volgende:

      • Plaatsing van een niet-hormonaal spiraaltje (IUD) of niet-hormonaal intra-uterien systeem (IUS)

      • Barrièremethode van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicaal gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

        • Let op: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat niet kan worden uitgesloten dat het onderzoeksgeneesmiddel de effectiviteit van hormonale anticonceptie vermindert
        • Opmerking: vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan ten minste zes weken geleden; in het geval van alleen een ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar
        • Opmerking: mannelijke patiënten moeten zeer effectieve (dubbele barrière) anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. zaaddodende gel plus condoom) gedurende de gehele duur van het onderzoek, en doorgaan met het gebruik van anticonceptie en geen kind verwekken gedurende 6 maanden na het onderzoeksgeneesmiddel; een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om toediening van de onderzoeksbehandeling via zaadvloeistof te voorkomen