阿扎胞苷和索尼德吉布或地西他滨治疗髓系恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 患有以下诊断之一的患者：

  • 中度、高风险和极高风险（根据国际预后评分系统 [IPSS]-修订版 [R]）未经治疗的 MDS 或任何具有 >= 5% 骨髓母细胞的 MDS（由法裔美国人英国人 [FAB] 和世界卫生组织 [WHO] 诊断标准）;注意：允许 MDS/MPN 重叠
  • 根据医学博士 (MD) 判断需要治疗的 CMML
  • 低风险和极低风险 MDS 患者有症状和/或输血依赖，（>= 4 U 红细胞 [RBC] 在之前的 12 周内）促红细胞生成素刺激剂 (ESAs) 失败或响应可能性低到欧空局

  • MDS 和 CMML 患者对去甲基化药物复发/难治，如以下其中一项所证明：

    • 在用去甲基化剂治疗期间的任何时间进展
    • 6 个周期的 5-氮杂胞苷或 4 个周期的地西他滨后未能达到反应

    • 停用去甲基化药物治疗后出现进展

      • 注意：允许 MDS/MPN 重叠
  • 暴露于 =< 3 种既往方案的复发或难治性 AML（注意，包括干细胞移植在内的诱导和巩固算作一种方案）
  • 对于探索性 I 期 LDE225 天 1-7 与阿扎胞苷或 LDE225 天 1-28 仅与地西他滨队列：未治疗的 AML/CMML/MDS/MPN 重叠或复发/难治性 AML/CMML/MDS/MPN 重叠，之前未暴露于低甲基化剂(英国皇家海军)
  • 老年人（年龄 >= 60）未经治疗的 AML 且不适合诱导治疗
  • 未经治疗的 AML < 60 岁，不适合接受标准诱导化疗
  • 原发性骨髓纤维化 (PMF) 和原发性血小板减少症 (ET)/真性红细胞增多症 (PV) MF，动态国际预后评分系统 (DIPSS)-plus 评分为中等或高分，或骨髓原始细胞 > 10% 并且处于需要治疗并且先前使用 janus 激酶 2 (JAK2) 抑制剂治疗失败，并且如果合适的话，基于干扰素的治疗失败
• 总胆红素 =< 1.5 mg/dL（吉尔伯特综合征或已知溶血或白血病浸润除外）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 正常值上限 (ULN) 或 < 5 x ULN（如果器官受累）
• 碱性磷酸酶 < 5 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或 24 小时肌酐 (Cr) 清除率 > 50 毫升/分钟
• 血浆肌酸磷酸激酶 (CK) < 1.5 x ULN
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2
• 能够提供知情的书面同意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 愿意为相关研究提供血液和骨髓抽取样本
• 血清妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
• 男性必须愿意在整个研究期间和之后的 6 个月内使用适当的避孕措施；女性必须愿意在整个研究期间以及之后的 20 个月内使用适当的避孕措施
• 接受过自体或同种异体干细胞移植 (SCT) 的患者符合条件，条件是他们从干细胞输注后 > 84 天，没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD)，停用免疫抑制剂 > 14 天
• 根据研究者的意见，患者必须能够接受至少 2 个周期的治疗

排除标准：

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于活动性不受控制的感染，已知活动性传染性肝炎 A、B 或 C 型呈阳性； （允许既往感染），或限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况；注意：除非被列为禁忌，否则允许使用抗生素/抗真菌/抗病毒药物控制持续感染

• 以下任何先前疗法：

  • 细胞毒性化疗 =< 注册前 14 天
  • 免疫治疗 =< 注册前 14 天
  • 生物疗法（即 抗体疗法）=< 注册前 14 天
  • 放射治疗 =< 注册前 14 天
  • 靶向治疗（即 激酶抑制剂，=< 7 天或 5 半衰期，以较短者为准）
  • 患者必须在登记前停止其他生物疗法，包括造血生长因子 >= 7 天
  • 对于用于控制原始细胞计数的类固醇或其他非细胞毒性药物，患者在开始治疗前必须停止 > 24 小时 (hrs)；注：在整个研究过程中，允许使用羟基脲 (HU) 进行爆炸计数控制
  • 在注册前接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物 =< 14 天
• 活动性不受控制的中枢神经系统 (CNS) 白血病；注意：阳性（细胞）病理学是允许的，患者可以接受鞘内化疗
• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者；注意：已知为 HIV 阳性但没有免疫功能低下状态的临床证据的患者有资格参加本试验
• 任何先前使用 LDE225 的治疗或对 LDE225 赋形剂的过敏反应
• 急性早幼粒细胞白血病（APL、M3），除非失败的治疗方案包括维甲酸、三氧化二砷、蒽环类药物和阿糖胞苷，目前不适合干细胞移植
• 大手术 =< 注册前 28 天
• 患有神经肌肉疾病的患者（例如 炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症）或正在与被认为会引起横纹肌溶解症的药物同时治疗，例如 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG CoA) 抑制剂（他汀类药物）、氯贝丁酯和吉非罗齐，并且在开始 LDE225 治疗前至少 5 个半衰期不能停药；注意：如果患者必须继续服用他汀类药物来控制高脂血症，则只能格外小心地使用普伐他汀
• 计划在开始研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者；注意：在接受 LDE225 治疗时，应避免可能导致血浆肌酸激酶 (CK) 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
• 正在接受已知为细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4)/细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 5 (5) 的中度和强抑制剂或诱导剂或通过以下药物代谢的药物治疗的患者细胞色素 P450，家族 2，亚家族 B，多肽 6 (CYP2B6) 或细胞色素 P450，家族 2，亚家族 C，多肽 9 (CYP2C9)，其治疗指数较窄，并且在开始使用 LDE225 治疗之前不能停药；在开始使用 LDE225 治疗之前，应停用强 CYP3A4/5 抑制剂药物至少 7 天，并停用强 CYP3A4/5 诱导剂药物至少 2 周；注意：已经服用或需要开始使用除氟康唑以外的唑类药物的患者将被排除在研究的 I 期剂量递增部分之外

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 3个月内心绞痛
  • 3个月内急性心肌梗死
  • 更正 Fridericia 的 QT (QTcF) 在筛选心电图 (ECG) 上男性 > 450 毫秒和女性 > 470 毫秒
  • 临床显着心电图异常的既往病史或 QT 间期延长综合征家族史
  • 纽约心脏协会 IV 级心血管疾病或有症状的 III 级疾病
  • 其他有临床意义的心脏病（例如 充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型高血压病史或抗高血压方案依从性差的病史）

• 以下任何一项：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿在研究期间和研究治疗最后一剂后 20 个月（如果是男性）和研究治疗最后一剂后 6 个月（如果是男性）采取充分避孕措施的有生育能力的男性或女性

  • 注意：充分的避孕被定义为：

    • 完全戒断：当这符合患者喜欢的和通常的生活方式时；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 绝育：患者在接受研究治疗之前至少六周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
    • 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）； （对于女性研究患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣）

    • 使用以下组合：

      • 放置非激素宫内节育器 (IUD) 或非激素宫内节育系统 (IUS)

      • 屏障避孕方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈穹窿帽），带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂

        • 注意：激素避孕方法（例如 口服、注射、植入）是不允许的，因为不能排除研究药物会降低激素避孕的有效性
        • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 适龄、有血管舒缩症状史）或自发性闭经 6 个月且血清卵泡刺激素 (FSH) 水平 > 40 mIU/mL 且雌二醇 < 20 pg/mL 或接受双侧卵巢切除术（有或无子宫切除术）至少 6 个月几周前;在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力
        • 注意：男性患者必须在整个研究期间使用高效（双屏障）避孕方法（例如杀精凝胶加避孕套），并在研究药物使用后的 6 个月内继续使用避孕措施并避免生育孩子；输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送研究治疗药物