Азацитидин и сонидегиб или децитабин в лечении пациентов с миелоидными новообразованиями

Критерии включения:

• Пациенты с одним из следующих диагнозов:

  • Промежуточный, высокий и очень высокий риск (в соответствии с пересмотренной Международной прогностической системой оценки [IPSS] [R]) нелеченый МДС или любой МДС с >= 5% бластов костного мозга (по данным диагностики франко-американских британцев [FAB] и Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] критерии); ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается перекрытие MDS/MPN.
  • CMML, требующий лечения по решению доктора медицины (MD)
  • Пациенты с МДС низкого и очень низкого риска с клиническими проявлениями и/или зависимостью от переливания крови (>= 4 ЕД эритроцитов [эритроцитов] за предшествующий 12-недельный период), у которых неэффективны препараты, стимулирующие эритропоэтин (ESA), или у которых низкая вероятность ответа в ЕСА

  • Пациенты с МДС и ХММЛ имели рецидив/резистентность к гипометилирующим агентам, о чем свидетельствует один из следующих признаков:

    • Прогрессировал в любое время во время лечения гипометилирующими агентами.
    • Не удалось добиться ответа после 6 циклов 5-азацитидина или 4 циклов децитабина

    • Прогрессировало после прекращения лечения гипометилирующими агентами.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается перекрытие MDS/MPN.
  • Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ, подвергшийся =< 3 предшествующим схемам (примечание: индукция и консолидация, включая трансплантацию стволовых клеток, считаются одной схемой)
  • Для исследовательской фазы I LDE225 дни 1-7 с азацитидином или LDE225 дни 1-28 с децитабином только когорты: нелеченные ОМЛ/ХММЛ/МДС/МПН перекрываются или рецидивирующие/рефрактерные ОМЛ/ХММЛ/МДС/МПН перекрываются БЕЗ предварительного воздействия гипометилирующего агента (МИА)
  • Пожилой возраст (старше 60 лет), нелеченый ОМЛ, не кандидат на индукционную терапию.
  • Нелеченый ОМЛ в возрасте < 60 лет, не являющийся кандидатом на стандартную индукционную химиотерапию
  • Первичный миелофиброз (PMF) и постэссенциальная тромбоцитопения (ET)/истинная полицитемия (PV) MF с Динамической международной прогностической системой оценки (DIPSS) плюс оценка промежуточного или высокого уровня, или > 10% бластов в костном мозге и которые находятся в нуждаются в терапии и у которых предыдущее лечение ингибитором янус-киназы 2 (JAK2) было неэффективным и, при необходимости, лечение на основе интерферона было неэффективным.
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл (за исключением синдрома Жильбера или известного гемолиза или лейкемической инфильтрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ULN) или < 5 x ULN при поражении органов
• Щелочная фосфатаза < 5 x ULN
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс креатинина (Кр) > 50 мл/мин.
• Плазменная креатинфосфокиназа (КК) < 1,5 x ВГН
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Способность предоставить информированное письменное согласие и быть в состоянии придерживаться графика визитов в рамках исследования и других требований протокола
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовы предоставить образцы аспирата крови и костного мозга для соответствующих исследовательских целей.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Мужчины должны быть готовы использовать соответствующие методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после него; женщины должны быть готовы использовать соответствующие методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 20 месяцев после него.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию стволовых клеток (ТСК), аутологичную или аллогенную, имеют право на участие в исследовании при условии, что они прошли > 84 дней после инфузии стволовых клеток, не имеют активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), не принимают иммуносупрессивные препараты в течение > 14 дней.
• По мнению исследователя, пациент должен быть в состоянии пройти как минимум 2 цикла лечения.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную неконтролируемую инфекцию, заведомо положительный результат на активный инфекционный гепатит типа А, В или С; (перенесенная инфекция допускается) или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; Примечание: текущая инфекция, контролируемая антибиотиками/противогрибковыми/противовирусными препаратами, разрешена, если она не указана как противопоказанная.

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Цитотоксическая химиотерапия =< 14 дней до регистрации
  • Иммунотерапия =< 14 дней до регистрации
  • Биологическая терапия (т. терапии антителами) =< 14 дней до регистрации
  • Лучевая терапия = < 14 дней до регистрации
  • Таргетная терапия (т. ингибиторы киназы = < 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче)
  • Пациенты должны отказаться от других видов биологической терапии, включая гемопоэтические факторы роста, >= 7 дней до регистрации.
  • Для стероидов или других нецитотоксических препаратов, назначаемых для контроля количества бластов, пациент должен быть выведен из организма в течение > 24 часов (часов) до начала терапии; ПРИМЕЧАНИЕ: гидроксимочевина (HU) разрешена для контроля количества бластов на протяжении всего исследования.
  • Получение любого другого исследуемого препарата, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования = < 14 дней до регистрации
• Активный неконтролируемый лейкоз центральной нервной системы (ЦНС); ПРИМЕЧАНИЕ: положительная (цито)патология допускается, и пациент может получать интратекальную химиотерапию.
• пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, у которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в настоящее время получают антиретровирусную терапию; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита, имеют право на участие в этом испытании.
• Любое предшествующее лечение LDE225 или аллергические реакции на вспомогательные вещества LDE225.
• Острый промиелоцитарный лейкоз (APL, M3), за исключением случаев неэффективности схем, включающих третиноин, триоксид мышьяка, антрациклины и цитарабин, и в настоящее время НЕ являющихся кандидатами на трансплантацию стволовых клеток
• Серьезная операция = < 28 дней до регистрации
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами (например, воспалительные миопатии, мышечную дистрофию, боковой амиотрофический склероз и спинальную мышечную атрофию) или получают сопутствующее лечение препаратами, вызывающими рабдомиолиз, такими как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) (статины), клофибрат и гемфиброзил, прием которого нельзя прекратить по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала лечения LDE225; ПРИМЕЧАНИЕ: если важно, чтобы пациент продолжал принимать статины для контроля гиперлипидемии, с особой осторожностью можно использовать только правастатин.
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после начала исследуемого лечения; ПРИМЕЧАНИЕ: во время лечения LDE225 следует избегать мышечной активности, такой как напряженные упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня креатинкиназы (КК) в плазме.
• Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4)/цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 5 (5), или препараты, метаболизирующиеся цитохром P450, семейство 2, подсемейство B, полипептид 6 (CYP2B6) или цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9), которые имеют узкий терапевтический индекс и которые нельзя отменить до начала лечения LDE225; лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5, должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней, а сильные индукторы CYP3A4/5 - по крайней мере за 2 недели до начала лечения LDE225; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, которые уже принимают или нуждаются в начале приема азолов, отличных от флуконазола, будут исключены из фазы I фазы исследования, посвященной увеличению дозы.

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • Стенокардия в течение 3 мес.
  • Острый инфаркт миокарда в течение 3 мес.
  • Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
  • Сердечно-сосудистое заболевание IV классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или симптоматическое заболевание класса III
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватные средства контрацепции во время исследования и в течение 20 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для женщин и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для мужчин.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: адекватная контрацепция определяется как:

    • Полное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
    • Стерилизация: пациентка перенесла хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала приема исследуемого препарата; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
    • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); (для пациентов-женщин в исследовании партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента)

    • Используйте комбинацию из следующего:

      • Установка негормональной внутриматочной спирали (ВМС) или негормональной внутриматочной системы (ВМС)

      • Барьерный метод контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки свода шейки матки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

        • Примечание: методы гормональной контрацепции (например, перорально, инъекционно, имплантировано) не допускаются, так как нельзя исключить, что исследуемый препарат снижает эффективность гормональной контрацепции
        • Примечание: женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или спонтанная аменорея в течение шести месяцев с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 20 пг/мл или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недели назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
        • Примечание: пациент мужского пола должен использовать высокоэффективные (двойной барьер) методы контрацепции (например, спермицидный гель плюс презерватив) на протяжении всего исследования, а также продолжать использовать контрацепцию и воздерживаться от отцовства ребенка в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата; презерватив должен использоваться также мужчинами, перенесшими вазэктомию, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить введение исследуемого препарата через семенную жидкость.