Effet natriurétique du GLP-1 chez des sujets sains non obèses

Les patients adipeux et diabétiques présentent une hyperfiltration glomérulaire et une réabsorption accrue du sodium dans les reins, entraînant une rétention d'eau et une hypertension. Il est déjà connu que les souris obèses (db/db) ont une rétention de sel et une angiotensine II intrarénale élevée, et que le mécanisme de la rétention de sel est similaire à celui décrit chez l'homme. Dans une étude expérimentale de 2009 réalisée par Hirata K et al., publiée dans Biochemical and Biophysical Research Communications sur des souris db/db obèses de type 2 diabétiques et des souris db/m non diabétiques, l'hypertension a été artificiellement induite (charge aiguë de sodium et angiotensine II -infusion). Deux groupes de souris ont été traités avec l'exendine-4 ou le véhicule pendant 12 semaines. Les souris obèses diabétiques de type 2 db/db présentent une sensibilité élevée au sel. L'exendine-4 a démontré un effet antihypertenseur chez les souris db/db et les souris perfusées à l'angiotensine II, lié à l'atténuation de la sensibilité élevée au sel. Cette observation a confirmé que l'exendine-4, un analogue du GLP-1 (glucagon-like peptide-1), a un effet extra-îlot, y compris la régulation de la manipulation du sel. Plus de dix ans avant les observations mentionnées, la présence de récepteurs GLP 1 a été confirmée dans tout le corps, également dans les reins. En 2004, Gutzwiller a publié une étude dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism qui a examiné 15 sujets sains et 16 hommes obèses (indice de masse corporelle moyen, 36 kg/m2) dans une étude croisée en double aveugle, contrôlée par placebo. Après une nuit de jeûne, une solution saline hypertonique a été perfusée, suivie d'une perfusion de 3 h de GLP-1. Les perfusions intraveineuses de GLP-1 ont amélioré l'excrétion de sodium, réduit la sécrétion de H+ et réduit l'hyperfiltration glomérulaire chez les hommes obèses. Ces résultats suggèrent une action au niveau du tubule rénal proximal et un effet rénoprotecteur potentiel. Deux ans plus tard, le même auteur avec des collègues a publié une nouvelle étude dans Digestion. Dans une partie de la nouvelle étude, il a observé 8 volontaires. Le protocole incluait la charge saline intraveineuse par rapport à l'effet d'une perfusion de GLP à une solution saline isotonique (placebo). L'expansion du volume extracellulaire induite par une perfusion intraveineuse de solution saline hypertonique a été partiellement compensée par une augmentation de l'excrétion urinaire de sodium et d'eau avec le GLP-1. Il a expliqué que l'expansion du volume était associée à une augmentation de la perfusion rénale, à une augmentation de la filtration glomérulaire et de la charge de sodium filtré. Il a été observé que le GLP-1 est capable d'augmenter l'excrétion rénale de sodium de 69 % et le volume d'urine de 86 %. Compte tenu de tout ce qui précède, il est évident que le GLP-1 a un effet natriurétique, bien que son mécanisme exact et son utilité clinique restent flous. Les analogues du GLP1 et les inhibiteurs de la DPP4 (dipeptidyl peptidase 4) élèvent le niveau de GLP1, et il ne serait pas surprenant d'observer des effets natriurétiques similaires dans le corps. Puisque GLP 1 est un peptide administré IV. ou sc. il existe des études à long terme qui n'observent aucun effet final possible sur la pression artérielle, mais les analogues du GLP1 et les inhibiteurs de la DPP4 renforçant l'action des incrétines démontrent certaines propriétés antihypertensives. 2008 dans une étude réalisée par Mistry GC et al., publiée dans Journal of Clinical Pharmacology, un effet antihypertenseur de la sitagliptine a été observé. Chez dix-neuf patients sous traitement stable avec des agents antihypertenseurs, les investigateurs ont trouvé des réductions faibles mais statistiquement significatives de la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures. Il n'y a pas beaucoup d'indices définitifs pour lesquels la tension artérielle devrait chuter pendant tout traitement qui élève le GLP1 sérique. Fin 2009, une analyse a été publiée dans American Journal of Hypertension, montrant les résultats de six essais incluant 2 171 sujets traités par exénatide pendant au moins 6. Encore une fois, une réduction significativement plus importante de la pression artérielle systolique a été confirmée, sans expliquer pourquoi cela s'est produit ainsi. Enfin, le professeur Sjöholm de l'institut Karolinska en Suède a publié dans Diabète, obésité et métabolisme une revue concernant l'impact du GLP-1 sur la fonction endothéliale. Il a mentionné à nouveau une diminution de la pression artérielle grâce à des améliorations de la diurèse et de la natriurèse, mais il a également ajouté un nouvel élément, l'amélioration de la dysfonction endothéliale par la voie dépendante du récepteur GLP-1. Bien qu'il existe de nombreuses spéculations, les effets antihypertenseurs exacts et l'homéostasie hydrique du GLP-1 lui-même, ainsi que des analogues du GLP1 et des inhibiteurs de la DPP4 sont encore inconnus. Enfin, une revue récente (Tanaka et al) de 2011 confirme les spéculations mentionnées concernant l'effet natriurétique du GLP1, cite… "Les mimétiques des incrétines et les inhibiteurs de la DPP-IV sont une nouvelle classe de médicaments antihypertenseurs dotés de propriétés natriurétiques. Ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension sensible au sel, caractérisée par un œdème. L'idée est d'étudier l'effet du GLP1 sur la diurèse/natriurèse par rapport à un placebo chez des personnes en bonne santé non obèses et de comparer la natriurèse avec les taux de GLP-1, de BNP (peptide natriurétique cérébral) et d'ADH (hormone antidiurétique) dans le sérum.