A GLP-1 nátriuretikus hatása egészséges, nem elhízott alanyokban

A zsíros és cukorbetegeknél glomeruláris hiperfiltráció és fokozott nátrium-visszaszívás tapasztalható a vesében, ami folyadékretencióhoz és magas vérnyomáshoz vezet. Az már ismert, hogy az elhízott egerek (db/db) sóvisszatartással és emelkedett intrarenális angiotenzin II-vel rendelkeznek, és a sóvisszatartás mechanizmusa hasonló az embernél leírtakhoz. Hirata K és társai által 2009-ben végzett kísérleti tanulmányban, amelyet a Biochemical and Biophysical Research Communications publikáltak elhízott 2-es típusú diabéteszes db/db egereken és nem cukorbeteg db/m egereken, mesterségesen indukálták a magas vérnyomást (akut nátrium-terhelés és angiotenzin II). -infúzió). Az egerek két csoportját exendin-4-gyel vagy vivőanyaggal kezeltük 12 hétig. Az elhízott, 2-es típusú diabéteszes db/db egerek nagy sóérzékenységet mutatnak. Az exendin-4 vérnyomáscsökkentő hatást mutatott db/db egerekben és angiotenzin II-vel infundált egerekben, ami a nagy sóérzékenység csillapításával kapcsolatos. Ez a megfigyelés megerősítette, hogy az exendin-4, egy GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) analóg, szigeten kívüli hatással rendelkezik, beleértve a sókezelés szabályozását. Több mint tíz évvel az említett megfigyelések előtt a GLP 1 receptorok jelenlétét az egész szervezetben igazolták, a vesékben is. Gutzwiller 2004-ben publikált egy tanulmányt a Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism folyóiratban, amelyben 15 egészséges alanyt és 16 elhízott férfit (átlagos testtömegindex, 36 kg/m2) vizsgáltak egy kettős vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálatban. Egy éjszakán át éheztetés után hipertóniás sóoldatot adtunk be, majd 3 órás GLP-1 infúziót. A GLP-1 intravénás infúziója fokozta a nátriumkiválasztást, csökkentette a H+ szekréciót és csökkentette a glomeruláris hiperfiltrációt elhízott férfiakban. Ezek az eredmények a proximális vesetubulusra gyakorolt ​​hatásra és potenciális renoprotektív hatásra utalnak. Két évvel később ugyanez a szerző kollégáival új tanulmányt publikált az Emésztésben. Egy új tanulmány egy részében 8 önkéntest figyelt meg. A protokoll intravénás sóterhelést tartalmazott, összehasonlítva a GLP-izotóniás sóoldat (placebo) infúziójának hatásával. A hipertóniás sóoldat intravénás infúziója által kiváltott extracelluláris térfogat-növekedést részben kompenzálta a vizelettel történő nátrium- és vízkiválasztás növekedése a GLP-1-gyel. Kifejtette, hogy a térfogat-bővülés a megnövekedett veseperfúzióval, a glomeruláris filtráció növekedésével és a szűrt nátriumterheléssel jár. Megfigyelték, hogy a GLP-1 képes növelni a vesén keresztüli nátriumkiválasztást 69%-kal és a vizelet mennyiségét 86%-kal. A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a GLP-1-nek natriuretikus hatása van, bár pontos mechanizmusa és klinikai hasznossága nem tisztázott. Mind a GLP1 analógok, mind a DPP4 inhibitorai (dipeptidil-peptidáz 4) emelik a GLP1 szintet, és nem lenne meglepő, ha hasonló natriuretikus hatásokat figyelnénk meg a szervezetben. Mivel a GLP 1 egy IV. vagy sc. Vannak olyan hosszú távú vizsgálatok, amelyek a végső lehetséges hatást nem figyelik meg a vérnyomást, de a GLP1 analógok és az inkretin hatást fokozó DPP4 inhibitorok bizonyos vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat mutatnak. 2008-ban a Mistry GC és munkatársai által végzett tanulmányban, amelyet a Journal of Clinical Pharmacology publikáltak, a szitagliptin vérnyomáscsökkentő hatását figyelték meg. Tizenkilenc, antihipertenzív szerrel stabil kezelésben részesülő betegnél a vizsgálók kis, de statisztikailag szignifikáns csökkenést tapasztaltak a 24 órás ambuláns vérnyomásban. Nincs sok határozott nyom arra vonatkozóan, hogy miért csökkenhet a vérnyomás minden olyan kezelés során, amely növeli a szérum GLP1-et. 2009 végén az American Journal of Hypertension című folyóiratban egy elemzést tettek közzé, amely hat vizsgálat eredményeit tartalmazza, amelyek közül 2171 alanyt kezeltek exenatiddal legalább 6 évig. Ismét a szisztolés vérnyomás szignifikánsan nagyobb csökkenése igazolódott, magyarázatot nem adva arra, hogy miért történt így. Végül Prof. Sjöholm, a svéd Karolinska Institute munkatársa a Diabetes, obesity and metabolizmus című folyóiratban publikált egy áttekintést a GLP-1 endothel funkcióra gyakorolt ​​hatásáról. Ismét megemlítette a vérnyomás-csökkenést a diurézis és a natriurézis javulása révén, de egy új elemet is hozzáadott, a GLP-1 receptor-függő útvonalon keresztül javította az endothel diszfunkciót. Bár számos feltételezés létezik, a pontos vérnyomáscsökkentő hatása és a víz homeosztázis mind magának a GLP-1-nek, mind a GLP1 analógoknak és a DPP4 inhibitoroknak még mindig ismeretlen. Végül, egy 2011-es friss áttekintés (Tanaka és mások) megerősíti a GLP1 nátriuretikus hatásával kapcsolatos említett spekulációkat, idézem…" Az inkretin mimetikumok és a DPP-IV gátlók a nátriuretikus tulajdonságokkal rendelkező vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztálya. Használhatók a sóérzékeny magas vérnyomás kezelésére, amelyet ödéma jellemez. Az ötlet az, hogy megvizsgálják a GLP1 hatását a diurézisre/natriurézisre a placebóval összehasonlítva egészséges, nem elhízott emberekben, és összehasonlítják a natriurézist a szérum GLP-1, BNP (agyi natriuretikus peptid) és ADH (antidiuretikus hormon) szintjével.