Natriuretický účinek GLP-1 u zdravých neobézních subjektů

Tukové a diabetické pacienty mají glomerulární hyperfiltraci a zvýšenou reabsorpci sodíku v ledvinách, což vede k retenci tekutin a hypertenzi. Je již známo, že obézní myši (db/db) mají retenci solí a zvýšený intrarenální angiotensin II a že mechanismus retence soli je podobný mechanismu popsanému u lidí. V experimentální studii z roku 2009 provedené Hiratou K a spol., publikované v Biochemical and Biophysical Research Communications u obézních 2. typu diabetických db/db myší i nediabetických db/m myší byla hypertenze uměle indukována (akutní zátěž sodíku a angiotensin II - infuze). Dvě skupiny myší byly léčeny exendinem-4 nebo vehikulem po dobu 12 týdnů. Obézní diabetické db/db myši typu 2 vykazují vysokou citlivost na sůl. Exendin-4 prokázal antihypertenzní účinek u db/db myší a myší s infuzí angiotensinu II, související se zmírněním vysoké citlivosti na sůl. Toto pozorování potvrdilo, že exendin-4, analog GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1), má extra-ostrovní účinek včetně regulace manipulace se solí. Více než deset let před zmíněnými pozorováními byla přítomnost GLP 1 receptorů potvrzena v celém těle, také v ledvinách. V roce 2004 Gutzwiller publikoval studii v Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, která zkoumala 15 zdravých subjektů a 16 obézních mužů (průměrný index tělesné hmotnosti, 36 kg/m2) ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené studii. Po celonočním hladovění byl podán infuzi hypertonický fyziologický roztok a následně 3-hodinová infuze GLP-1. Intravenózní infuze GLP-1 zvýšily vylučování sodíku, snížily sekreci H+ a snížily glomerulární hyperfiltraci u obézních mužů. Tato zjištění naznačují účinek na proximální renální tubul a potenciální renoprotektivní účinek. O dva roky později publikoval stejný autor s kolegy novou studii v Digestion. V části nové studie pozoroval 8 dobrovolníků. Protokol zahrnoval intravenózní zatížení solí ve srovnání s účinkem infuze GLP do izotonického fyziologického roztoku (placebo). Expanze extracelulárního objemu vyvolaná intravenózní infuzí hypertonického fyziologického roztoku byla částečně kompenzována zvýšením vylučování sodíku a vody v moči pomocí GLP-1. Vysvětlil, že objemová expanze byla spojena se zvýšenou renální perfuzí, vzestupem glomerulární filtrace a filtrovanou sodíkovou zátěží. Bylo pozorováno, že GLP-1 je schopen zvýšit renální vylučování sodíku o 69 % a objem moči o 86 %. Vzhledem ke všemu výše uvedenému je zřejmé, že GLP-1 má natriuretický účinek, i když jeho přesný mechanismus a klinická užitečnost zůstávají nejasné. Analogy GLP1 i inhibitory DPP4 (dipeptidyl peptidáza 4) zvyšují hladinu GLP1 a nebylo by překvapením pozorovat podobné natriuretické účinky v těle. Protože GLP 1 je peptid podávaný IV. nebo sc. existují dlouhodobé studie, které pozorují konečný možný účinek bez krevního tlaku, ale analogy GLP1 a inhibitory DPP4 zvyšující inkretinový účinek vykazují některé antihypertenzní vlastnosti. 2008 ve studii provedené Mistry GC a spol., publikované v Journal of Clinical Pharmacology, byl pozorován antihypertenzní účinek sitagliptinu. U devatenácti pacientů na stabilní léčbě antihypertenzní látkou (látkami) výzkumníci zjistili malé, ale statisticky významné snížení krevního tlaku během 24 hodin. Neexistuje mnoho definitivních vodítek, proč by měl krevní tlak klesat během jakékoli léčby, která zvyšuje sérový GLP1. Na konci roku 2009 byla v American Journal of Hypertension zveřejněna analýza, která ukazuje výsledky šesti studií zahrnujících 2 171 subjektů léčených exenatidem po dobu nejméně 6. Opět bylo potvrzeno výrazně větší snížení systolického krevního tlaku bez vysvětlení, proč se tak stalo. Nakonec prof. Sjöholm z Karolinska institute Sweden publikoval v Diabetes, obesity and metabolizmus přehled týkající se vlivu GLP-1 na endoteliální funkci. Znovu zmínil snížení krevního tlaku prostřednictvím zlepšení diurézy a natriurézy, ale přidal také nový prvek, zlepšení endoteliální dysfunkce prostřednictvím dráhy závislé na GLP-1 receptoru. Ačkoli existuje mnoho spekulací, přesné antihypertenzní účinky a vodní homeostáza jak samotného GLP-1, tak i analogů GLP1 a inhibitorů DPP4 je stále neznámá. A konečně, nedávný přehled (Tanaka et all) z roku 2011 potvrzuje zmíněné spekulace ohledně natriuretického účinku GLP1, citace…“ Inkretinová mimetika a inhibitory DPP-IV jsou novou třídou antihypertenziv s natriuretickými vlastnostmi. Mohou být použity při léčbě hypertenze citlivé na sůl, která je charakterizována edémem. Cílem je prozkoumat účinek GLP1 na diurézu/natriurézu ve srovnání s placebem u zdravých neobézních lidí a porovnat natriurézu s hladinami GLP-1, BNP (mozkový natriuretický peptid) a ADH (antidiuretický hormon) v séru.