GLP-1:n natriureettinen vaikutus terveillä ei-lihavilla henkilöillä

Rasvapotilailla ja diabeetikoilla on glomerulusten hyperfiltraatiota ja lisääntynyt natriumin reabsorptio munuaisissa, mikä johtaa nesteen kertymiseen ja verenpaineeseen. On jo tiedossa, että lihavilla hiirillä (db/db) on suolaretentio ja kohonnut munuaistensisäinen angiotensiini II, ja että suolaretention mekanismi on samanlainen kuin ihmisillä kuvattu. Hirata K ja ai. vuonna 2009 tekemässä kokeellisessa tutkimuksessa, joka julkaistiin Biochemical and Biophysical Research Communications -lehdessä sekä lihavilla tyypin 2 diabeettisilla db/db-hiirillä että ei-diabeettisilla db/db/m-hiirillä, kohonnut verenpaine aiheutettiin keinotekoisesti (akuutti natriumkuormitus ja angiotensiini II -infuusio). Kahta hiiriryhmää käsiteltiin eksendiini-4:llä tai vehikkelillä 12 viikon ajan. Lihavilla tyypin 2 diabeettisilla db/db-hiirillä on korkea suolaherkkyys. Eksendiini-4 osoitti verenpainetta alentavaa vaikutusta db/db-hiirillä ja angiotensiini II:lla infusoituneilla hiirillä, mikä liittyy korkean suolaherkkyyden heikkenemiseen. Tämä havainto vahvisti, että eksendiini-4:llä, GLP-1-analogilla (glukagonin kaltainen peptidi-1), on saarekkeen ulkopuolinen vaikutus, mukaan lukien suolan käsittelyn säätely. Yli kymmenen vuotta ennen mainittuja havaintoja GLP 1 -reseptorien esiintyminen varmistettiin kaikkialla kehossa, myös munuaisissa. Gutzwiller julkaisi vuonna 2004 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -lehdessä tutkimuksen, jossa tutkittiin 15 tervettä henkilöä ja 16 lihavaa miestä (keskimääräinen painoindeksi, 36 kg/m2) kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa risteyttävässä tutkimuksessa. Yön yli paaston jälkeen infusoitiin hypertonista suolaliuosta, jota seurasi 3 tunnin GLP-1-infuusio. Laskimonsisäiset GLP-1-infuusiot lisäsivät natriumin erittymistä, vähensivät H+-eritystä ja vähensivät glomerulusten hyperfiltraatiota lihavilla miehillä. Nämä havainnot viittaavat vaikutukseen proksimaalisessa munuaistiehyessä ja mahdolliseen renoprotektiiviseen vaikutukseen. Kaksi vuotta myöhemmin sama kirjailija kollegoiden kanssa julkaisi uuden tutkimuksen Digestionissa. Osassa uutta tutkimusta hän havaitsi 8 vapaaehtoista. Protokolla sisälsi suonensisäisen suolamäärän verrattuna GLP-infuusion vaikutukseen isotoniseen suolaliuokseen (plasebo). Suonensisäisen hypertonisen suolaliuoksen infuusion aiheuttama solunulkoisen tilavuuden kasvu kompensoitui osittain lisääntyneellä natriumin ja veden erittymisellä virtsaan GLP-1:n avulla. Hän selitti, että tilavuuden kasvu liittyi lisääntyneeseen munuaisten perfuusioon, glomerulussuodatuksen lisääntymiseen ja suodatetun natriumin määrään. Havaittiin, että GLP-1 pystyy lisäämään natriumin erittymistä munuaisten kautta 69 % ja virtsan määrää 86 %. Kaikki edellä mainitut huomioon ottaen on selvää, että GLP-1:llä on natriureettinen vaikutus, vaikka sen tarkka mekanismi ja kliininen käyttökelpoisuus jäävät epäselväksi. Sekä GLP1-analogit että DPP4:n (dipeptidyylipeptidaasi 4) estäjät nostavat GLP1-tasoa, eikä olisi yllätys havaita samanlaisia ​​natriureettisia vaikutuksia kehossa. Koska GLP 1 on IV:llä annettu peptidi. tai sc. on olemassa pitkäaikaisia ​​​​tutkimuksia, joissa ei havaita lopullista mahdollista vaikutusta verenpaineeseen, mutta GLP1-analogit ja DPP4-estäjät, jotka tehostavat inkretiinivaikutusta, osoittavat joitain verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Vuonna 2008 Mistry GC:n ja al.:n tekemässä tutkimuksessa, joka julkaistiin Journal of Clinical Pharmacology -lehdessä, havaittiin sitagliptiinin verenpainetta alentava vaikutus. Yhdeksäntoista potilaalla, jotka saivat stabiilia hoitoa verenpainetta alentavilla aineilla, tutkijat havaitsivat pieniä, mutta tilastollisesti merkitseviä 24 tunnin ambulatorisen verenpaineen laskuja. Ei ole olemassa monia lopullisia vihjeitä, miksi verenpaineen pitäisi laskea minkä tahansa seerumin GLP1-arvoa kohottavan hoidon aikana. Vuoden 2009 lopussa American Journal of Hypertension -lehdessä julkaistiin analyysi, joka osoitti tuloksia kuudesta tutkimuksesta, joihin kuului 2 171 henkilöä, joita hoidettiin eksenatidilla vähintään kuuden ajan. Jälleen vahvistettiin merkittävästi suurempi systolisen verenpaineen lasku, mutta ei annettu selitystä miksi näin tapahtui. Lopuksi professori Sjöholm Ruotsin Karolinska Institutesta julkaisi Diabetes, lihavuus ja aineenvaihdunta -julkaisussa katsauksen GLP-1:n vaikutuksesta endoteelin toimintaan. Hän mainitsi jälleen verenpaineen alenemisen diureesin ja natriureesin parantumisen ansiosta, mutta hän lisäsi myös uuden elementin, parantuneen endoteelin toimintahäiriön GLP-1-reseptorista riippuvaisen reitin kautta. Vaikka on olemassa monia spekulaatioita, GLP-1:n itsensä, myös GLP1-analogien ja DPP4-estäjien tarkat verenpainetta alentavat vaikutukset ja veden homeostaasi ovat edelleen tuntemattomia. Lopuksi äskettäinen katsaus (Tanaka ym.) vuodelta 2011 vahvistaa mainitut spekulaatiot GLP1:n natriureettisesta vaikutuksesta, lainaus…" Inkretiinimimeetit ja DPP-IV:n estäjät ovat uusi luokka verenpainelääkkeitä, joilla on natriureettisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää suolaherkän verenpainetaudin hoidossa, jolle on ominaista turvotus. Ajatuksena on tutkia GLP1:n vaikutusta diureesiin/natriureesiin verrattuna lumelääkkeeseen terveillä ei-lihavilla ihmisillä ja verrata natriureesia seerumin GLP-1-, BNP- (aivojen natriureettinen peptidi) ja ADH (antidiureettinen hormoni) tasoihin.