Natriuretisk effekt af GLP-1 hos raske ikke overvægtige forsøgspersoner

Fedt- og diabetespatienter har glomerulær hyperfiltrering og øget reabsorption af natrium i nyrerne, hvilket fører til væskeretention og hypertension. Det er allerede kendt, at overvægtige mus (db/db) har saltretention og forhøjet intrarenalt angiotensin II, og at mekanismen for saltretentionen ligner den, der er beskrevet hos mennesker. I eksperimentel undersøgelse fra 2009 udført af Hirata K og al., publiceret i Biochemical and Biophysical Research Communications til både overvægtige type 2 diabetiske db/db mus og ikke-diabetiske db/m mus blev hypertension kunstigt induceret (akut natriumbelastning og angiotensin II -infusion). To grupper af mus blev behandlet med exendin-4 eller vehikel i 12 uger. Overvægtige type 2 diabetiske db/db mus viser høj saltfølsomhed. Exendin-4 viste antihypertensiv effekt i db/db mus og angiotensin II-infunderede mus, relateret til svækkelse af høj saltfølsomhed. Denne observation bekræftede, at exendin-4, en GLP-1 (Glucagon-lignende peptid-1)-analog, har ekstra-ø-effekt, herunder regulering af salthåndtering. Mere end ti år før nævnte observationer blev tilstedeværelsen af ​​GLP 1-receptorer bekræftet over hele kroppen, også i nyrerne. I 2004 offentliggjorde Gutzwiller en undersøgelse i Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, der undersøgte 15 raske forsøgspersoner og 16 overvægtige mænd (gennemsnitligt kropsmasseindeks, 36 kg/m2) i et dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-studie. Efter faste natten over blev hypertonisk saltvand infunderet efterfulgt af 3-timers infusion af GLP-1. Intravenøse infusioner af GLP-1 forbedrede natriumudskillelse, reduceret H+-sekretion og reduceret glomerulær hyperfiltration hos overvægtige mænd. Disse fund tyder på en virkning ved den proksimale nyretubuli og en potentiel genbeskyttende effekt. To år senere offentliggjorde samme forfatter med kolleger en ny undersøgelse i Digestion. I en del af en ny undersøgelse observerede han 8 frivillige. Protokollen inkluderede intravenøs saltbelastning sammenlignet med effekten af ​​en infusion af GLP-til isotonisk saltvand (placebo). Ekstracellulær volumenudvidelse induceret af en intravenøs infusion af hypertonisk saltvand blev delvist kompenseret af en stigning i urinudskillelse af natrium og vand med GLP-1. Han forklarede, at volumenudvidelse var forbundet med øget renal perfusion, stigning i glomerulær filtration og den filtrerede natriumbelastning. Det blev observeret, at GLP-1 er i stand til at øge renal natriumudskillelse med 69 % og urinvolumen med 86 %. I betragtning af alt det ovennævnte er det indlysende, at GLP-1 har natriuretisk virkning, selvom dens nøjagtige mekanisme og kliniske anvendelighed forbliver uklar. Både GLP1-analoger og inhibitorer af DPP4 (dipeptidylpeptidase 4) hæver GLP1-niveauet, og det ville ikke være en overraskelse at observere lignende natriuretiske effekter i kroppen. Da GLP 1 er et peptid givet IV. eller sc. der er på langtidsstudier, der observerer endelig mulig effekt, ingen blodtryk, men GLP1-analoger og DPP4-hæmmere, der forstærker inkretinvirkningen, viser nogle antihypertensive egenskaber. 2008 i en undersøgelse udført af Mistry GC og al., offentliggjort i Journal of Clinical Pharmacology blev antihypertensiv effekt af sitagliptin observeret. Hos 19 patienter i stabil behandling med antihypertensiva fandt forskere små, men statistisk signifikante reduktioner af 24-timers ambulant blodtryk. Der er ikke mange definitive spor, hvorfor blodtrykket skulle falde under enhver behandling, der hæver serum GLP1. I slutningen af ​​2009 blev der offentliggjort en analyse i American Journal of Hypertension, som viser resultater fra seks forsøg, inklusive 2.171 forsøgspersoner behandlet med exenatid i mindst 6. Igen blev en signifikant større reduktion i systolisk blodtryk bekræftet, hvilket ikke gav en forklaring på, hvorfor det skete sådan. Endelig offentliggjorde prof. Sjöholm fra Karolinska institutet i Sverige i Diabetes, obesity and metabolism en gennemgang vedrørende indvirkningen af ​​GLP-1 på endotelfunktionen. Han nævnte igen nedsat blodtryk gennem forbedringer i diurese og natriurese, men han tilføjede også et nyt element, forbedret endotel dysfunktion gennem GLP-1-receptorafhængig vej. Selvom der er mange spekulationer, er nøjagtige antihypertensive virkninger og vandhomeostase af både GLP-1 selv, også af GLP1-analoger og DPP4-hæmmere stadig ukendt. Endelig bekræfter en nylig gennemgang (Tanaka et alle) fra 2011 nævnte spekulationer vedrørende natriuretisk effekt af GLP1, citat ..." Inkretinmimetika og DPP-IV-hæmmere er en ny klasse af antihypertensive lægemidler med natriuretiske egenskaber. De kan bruges til behandling af saltfølsom hypertension, som er karakteriseret ved ødem. Ideen er at undersøge effekten af ​​GLP1 på diurese/natriurese sammenlignet med placebo hos raske ikke-overvægtige mennesker og at sammenligne natriurese med GLP-1, BNP (hjerne natriuretisk peptid) og ADH (antidiuretisk hormon) niveauer i serum.