Effetto natriuretico del GLP-1 in soggetti sani non obesi

I pazienti adiposi e diabetici presentano iperfiltrazione glomerulare e un maggiore riassorbimento di sodio nel rene che porta a ritenzione idrica e ipertensione. È già noto che i topi obesi (db/db) presentano ritenzione salina ed elevata angiotensina II intrarenale e che il meccanismo di ritenzione salina è simile a quello descritto nell'uomo. In uno studio sperimentale del 2009 condotto da Hirata K e al., pubblicato su Biochemical and Biophysical Research Communications, sia su topi db/db diabetici di tipo 2 obesi che su topi db/m non diabetici, l'ipertensione è stata indotta artificialmente (acuto carico di sodio e angiotensina II -infusione). Due gruppi di topi sono stati trattati con exendin-4 o veicolo per 12 settimane. I topi diabetici obesi di tipo 2 db/db mostrano un'elevata sensibilità al sale. Exendin-4 ha dimostrato un effetto antiipertensivo nei topi db/db e nei topi infusi con angiotensina II, correlato all'attenuazione dell'elevata sensibilità al sale. Tale osservazione ha confermato che l'exendin-4, un analogo del GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), ha un effetto extra-isoletta, inclusa la regolazione della manipolazione del sale. Più di dieci anni prima delle osservazioni menzionate la presenza dei recettori del GLP 1 è stata confermata in tutto il corpo, anche nei reni. Nel 2004 Gutzwiller ha pubblicato uno studio sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism che ha esaminato 15 soggetti sani e 16 uomini obesi (indice medio di massa corporea, 36 kg/m2) in uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo. Dopo il digiuno notturno è stata infusa soluzione salina ipertonica seguita da un'infusione di 3 ore di GLP-1. Le infusioni endovenose di GLP-1 hanno migliorato l'escrezione di sodio, ridotto la secrezione di H+ e ridotto l'iperfiltrazione glomerulare negli uomini obesi. Questi risultati suggeriscono un'azione a livello del tubulo renale prossimale e un potenziale effetto nefroprotettivo. Due anni dopo lo stesso autore con i colleghi ha pubblicato un nuovo studio su Digestion. In una parte del nuovo studio ha osservato 8 volontari. Il protocollo includeva il carico di sale per via endovenosa rispetto all'effetto di un'infusione di GLP-a soluzione salina isotonica (placebo). L'espansione del volume extracellulare indotta da un'infusione endovenosa di soluzione salina ipertonica è stata parzialmente compensata da un aumento dell'escrezione urinaria di sodio e acqua con GLP-1. Ha spiegato che l'espansione del volume era associata ad un aumento della perfusione renale, aumento della filtrazione glomerulare e carico di sodio filtrato. È stato osservato che il GLP-1 è in grado di aumentare l'escrezione renale di sodio del 69% e il volume delle urine dell'86%. Considerando quanto sopra menzionato, è ovvio che il GLP-1 ha un effetto natriuretico, sebbene il suo meccanismo esatto e l'utilità clinica rimangano poco chiari. Sia gli analoghi del GLP1 che gli inibitori della DPP4 (dipeptidil peptidasi 4), elevano il livello di GLP1 e non sarebbe una sorpresa osservare effetti natriuretici simili nel corpo. Poiché GLP 1 è un peptide somministrato IV. o sc. ci sono studi a lungo termine che osservano il possibile effetto finale senza pressione sanguigna, ma gli analoghi del GLP1 e gli inibitori della DPP4 che potenziano l'azione dell'incretina dimostrano alcune proprietà antiipertensive. 2008 in uno studio condotto da Mistry GC e al., pubblicato nel Journal of Clinical Pharmacology è stato osservato l'effetto antipertensivo del sitagliptin. In diciannove pazienti in trattamento stabile con agenti antiipertensivi i ricercatori hanno riscontrato piccole ma statisticamente significative riduzioni della pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore. Non ci sono molti indizi definitivi sul motivo per cui la pressione sanguigna dovrebbe abbassarsi durante qualsiasi trattamento che eleva il GLP1 sierico. Alla fine del 2009 è stata pubblicata un'analisi sull'American Journal of Hypertension, che mostrava i risultati di sei studi comprendenti 2.171 soggetti trattati con exenatide per almeno 6. Ancora una volta, è stata confermata una riduzione significativamente maggiore della pressione arteriosa sistolica, senza fornire una spiegazione del perché sia ​​​​successo. Infine, il Prof. Sjöholm del Karolinska Institute Sweden ha pubblicato su Diabetes, Obesity and Metabolism una revisione riguardante l'impatto del GLP-1 sulla funzione endoteliale. Ha menzionato ancora una volta la diminuzione della pressione sanguigna attraverso il miglioramento della diuresi e della natriuresi, ma ha anche aggiunto un nuovo elemento, il miglioramento della disfunzione endoteliale attraverso il percorso dipendente dal recettore del GLP-1. Sebbene ci siano molte speculazioni, gli esatti effetti antiipertensivi e l'omeostasi dell'acqua sia del GLP-1 stesso, sia degli analoghi del GLP1 e degli inibitori della DPP4 sono ancora sconosciuti. Infine, una recente revisione (Tanaka et all) del 2011 conferma le citate speculazioni riguardanti l'effetto natriuretico del GLP1, citazione... "I mimetici delle incretine e gli inibitori della DPP-IV sono una nuova classe di farmaci antipertensivi con proprietà natriuretiche. Possono essere utilizzati nel trattamento dell'ipertensione sensibile al sale, che è caratterizzata da edema. L'idea è di studiare l'effetto del GLP1 sulla diuresi/natriuresi rispetto al placebo in soggetti sani non obesi e di confrontare la natriuresi con i livelli sierici di GLP-1, BNP (peptide natriuretico cerebrale) e ADH (ormone antidiuretico).