Natriuretisch effect van GLP-1 bij gezonde niet-zwaarlijvige proefpersonen

Vet- en diabetespatiënten hebben glomerulaire hyperfiltratie en verbeterde reabsorptie van natrium in de nieren, wat leidt tot vochtretentie en hypertensie. Het is al bekend dat zwaarlijvige muizen (db/db) zoutretentie en verhoogde intrarenale angiotensine II hebben, en dat het mechanisme van de zoutretentie vergelijkbaar is met dat beschreven bij mensen. In een experimentele studie uit 2009, uitgevoerd door Hirata K en al., gepubliceerd in Biochemical and Biophysical Research Communications, werd hypertensie kunstmatig geïnduceerd (acute natriumbelasting en angiotensine II -infusie). Twee groepen muizen werden gedurende 12 weken behandeld met exendine-4 of drager. Zwaarlijvige type 2 diabetische db/db-muizen vertonen een hoge zoutgevoeligheid. Exendin-4 vertoonde een antihypertensief effect bij db/db-muizen en met angiotensine II geïnfundeerde muizen, gerelateerd aan verzwakking van hoge zoutgevoeligheid. Die waarneming bevestigde dat exendine-4, een GLP-1 (Glucagon-achtig peptide-1)-analoog, een extra-eilandjeseffect heeft, inclusief de regulering van de zoutbehandeling. Meer dan tien jaar voor genoemde waarnemingen werd de aanwezigheid van GLP 1-receptoren over het hele lichaam bevestigd, ook in de nieren. In 2004 publiceerde Gutzwiller een studie in Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism waarin 15 gezonde proefpersonen en 16 zwaarlijvige mannen (gemiddelde body mass index, 36 kg/m2) werden onderzocht in een dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie. Na een nacht vasten werd hypertone zoutoplossing toegediend, gevolgd door een infusie van 3 uur met GLP-1. Intraveneuze infusies van GLP-1 verbeterden de natriumuitscheiding, verminderde H+-uitscheiding en verminderde glomerulaire hyperfiltratie bij zwaarlijvige mannen. Deze bevindingen suggereren een werking op de proximale niertubulus en een potentieel nierbeschermend effect. Twee jaar later publiceerde dezelfde auteur met collega's een nieuwe studie in Digestion. In een deel van een nieuwe studie observeerde hij 8 vrijwilligers. Het protocol omvatte intraveneuze zoutbelasting in vergelijking met het effect van een infusie van GLP-naar isotone zoutoplossing (placebo). Extracellulaire volume-uitbreiding geïnduceerd door een intraveneuze infusie van hypertone zoutoplossing werd gedeeltelijk gecompenseerd door een toename van natrium- en wateruitscheiding via de urine met GLP-1. Hij legde uit dat volume-uitbreiding gepaard ging met verhoogde nierperfusie, toename van glomerulaire filtratie en de gefilterde natriumbelasting. Er werd waargenomen dat GLP-1 de natriumuitscheiding via de nieren met 69% en het urinevolume met 86% kan verhogen. Gezien al het bovenstaande is het duidelijk dat GLP-1 een natriuretisch effect heeft, hoewel het exacte mechanisme en de klinische bruikbaarheid ervan onduidelijk blijven. Zowel GLP1-analogen als remmers van DPP4 (dipeptidylpeptidase 4) verhogen het GLP1-niveau en het zou geen verrassing zijn om vergelijkbare natriuretische effecten in het lichaam waar te nemen. Aangezien GLP 1 een peptide is, wordt IV. of sc. er zijn langetermijnstudies die als uiteindelijk mogelijk effect geen bloeddruk waarnemen, maar GLP1-analogen en DPP4-remmers die de werking van incretine versterken, vertonen enkele antihypertensieve eigenschappen. In een studie uitgevoerd door Mistry GC en al., gepubliceerd in Journal of Clinical Pharmacology, werd in 2008 een antihypertensief effect van sitagliptine waargenomen. Bij negentien patiënten die stabiel werden behandeld met antihypertensiva, vonden onderzoekers kleine maar statistisch significante verlagingen van de 24-uurs ambulante bloeddruk. Er zijn niet veel definitieve aanwijzingen waarom de bloeddruk zou dalen tijdens een behandeling die serum GLP1 verhoogt. Eind 2009 werd een analyse gepubliceerd in American Journal of Hypertension, met resultaten van zes onderzoeken met 2.171 proefpersonen die gedurende ten minste 6 met exenatide werden behandeld. Opnieuw werd een significant grotere verlaging van de systolische bloeddruk bevestigd, zonder een verklaring te geven waarom dit zo gebeurde. Ten slotte publiceerde prof. Sjöholm van het Karolinska-instituut in Zweden in Diabetes, obesitas and metabolism een ​​review over de impact van GLP-1 op de endotheliale functie. Hij noemde opnieuw een verlaagde bloeddruk door verbeteringen in diurese en natriurese, maar hij voegde ook een nieuw element toe, verbeterde endotheliale disfunctie door GLP-1-receptorafhankelijke route. Hoewel er veel speculaties zijn, zijn de exacte antihypertensieve effecten en waterhomeostase van zowel GLP-1 zelf, ook van GLP1-analogen en DPP4-remmers nog onbekend. Ten slotte bevestigt een recent overzicht (Tanaka et al.) uit 2011 genoemde speculaties met betrekking tot het natriuretische effect van GLP1, citeer …" Incretine-mimetica en DPP-IV-remmers zijn een nieuwe klasse van antihypertensiva met natriuretische eigenschappen. Ze kunnen worden gebruikt bij de behandeling van zoutgevoelige hypertensie, die wordt gekenmerkt door oedeem. Het idee is om het effect van GLP1 op diurese/natriurese te onderzoeken in vergelijking met placebo bij gezonde niet-zwaarlijvige mensen en om natriurese te vergelijken met GLP-1, BNP (brain natriuretic peptide) en ADH (antidiuretic hormone) niveaus in serum.