Натрийуретический эффект GLP-1 у здоровых людей без ожирения

У пациентов с ожирением и диабетом наблюдается гиперфильтрация клубочков и повышенная реабсорбция натрия в почках, что приводит к задержке жидкости и артериальной гипертензии. Уже известно, что мыши с ожирением (db/db) имеют задержку соли и повышенный уровень внутрипочечного ангиотензина II, и что механизм задержки соли подобен механизму, описанному у людей. В экспериментальном исследовании 2009 г., проведенном Hirata K и соавт. и опубликованном в Biochemical and Biophysical Research Communications, у мышей db/db с диабетом 2 типа и с диабетом 2 типа, страдающих ожирением, и у мышей db/m, не страдающих диабетом, была искусственно вызвана гипертония (острая натриевая нагрузка и ангиотензин II). - настой). Две группы мышей лечили эксендином-4 или носителем в течение 12 недель. Мыши db/db с диабетом 2 типа с ожирением проявляют высокую чувствительность к соли. Эксендин-4 продемонстрировал антигипертензивный эффект у мышей db/db и мышей, которым вводили ангиотензин II, связанный с ослаблением высокой чувствительности к соли. Это наблюдение подтвердило, что экзендин-4, аналог GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), обладает внеостровковым эффектом, включая регуляцию обращения с солью. Более чем за десять лет до упомянутых наблюдений наличие рецепторов GLP-1 было подтверждено во всем организме, в том числе в почках. В 2004 году Гутцвиллер опубликовал исследование в Журнале клинической эндокринологии и метаболизма, в котором было обследовано 15 здоровых испытуемых и 16 мужчин с ожирением (средний индекс массы тела 36 кг/м2) в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования. После ночного голодания проводили инфузию гипертонического солевого раствора с последующей 3-часовой инфузией GLP-1. Внутривенные инфузии GLP-1 усиливали экскрецию натрия, снижали секрецию H+ и снижали клубочковую гиперфильтрацию у мужчин с ожирением. Эти данные свидетельствуют о воздействии на проксимальные отделы почечных канальцев и потенциальном ренопротекторном эффекте. Два года спустя тот же автор с коллегами опубликовал новое исследование в Digestion. В рамках нового исследования он наблюдал за 8 добровольцами. Протокол включал внутривенную солевую нагрузку по сравнению с эффектом инфузии GLP-изотонического раствора (плацебо). Увеличение внеклеточного объема, вызванное внутривенным вливанием гипертонического раствора, частично компенсировалось увеличением экскреции натрия и воды с мочой под действием GLP-1. Он объяснил, что увеличение объема было связано с усилением почечной перфузии, повышением клубочковой фильтрации и отфильтрованной натриевой нагрузкой. Было замечено, что GLP-1 способен увеличивать экскрецию натрия почками на 69% и объем мочи на 86%. Учитывая все вышеизложенное, очевидно, что ГПП-1 обладает натрийуретическим эффектом, хотя его точный механизм и клиническая полезность остаются неясными. Как аналоги ГПП-1, так и ингибиторы ДПП-4 (дипептидилпептидазы 4) повышают уровень ГПП-1, поэтому неудивительно, что в организме наблюдаются сходные натрийуретические эффекты. Поскольку GLP 1 представляет собой пептид, вводимый внутривенно. или ск. имеются длительные исследования, в которых конечный возможный эффект отсутствует, но ингибиторы ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4, усиливающие действие инкретина, демонстрируют некоторые антигипертензивные свойства. В 2008 году в исследовании Mistry GC и соавт., опубликованном в Journal of Clinical Pharmacology, наблюдалось антигипертензивное действие ситаглиптина. У девятнадцати пациентов, получавших стабильное лечение антигипертензивными препаратами, исследователи обнаружили небольшое, но статистически значимое снижение суточного амбулаторного артериального давления. Существует не так много четких указаний, почему кровяное давление должно падать во время любого лечения, которое повышает уровень GLP1 в сыворотке. В конце 2009 года в Американском журнале гипертензии был опубликован анализ, показывающий результаты шести испытаний, включающих 2171 пациента, получавших эксенатид в течение не менее 6 лет. Вновь было подтверждено значительно большее снижение систолического АД, не дав объяснения, почему это произошло. Наконец, профессор Sjöholm из Каролинского института Швеции опубликовал в журнале «Диабет, ожирение и метаболизм» обзор о влиянии GLP-1 на функцию эндотелия. Он снова упомянул снижение артериального давления за счет улучшения диуреза и натрийуреза, но он также добавил новый элемент, улучшение эндотелиальной дисфункции через рецептор-зависимый путь ГПП-1. Хотя существует много предположений, точные антигипертензивные эффекты и водный гомеостаз как самого ГПП-1, так и аналогов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 до сих пор неизвестны. Наконец, недавний обзор (Tanaka et all) от 2011 года подтверждает упомянутые предположения относительно натрийуретического эффекта GLP1, цитата…» Инкретиномиметики и ингибиторы ДПП-IV представляют собой новый класс антигипертензивных препаратов с натрийуретическими свойствами. Их можно использовать при лечении солечувствительной гипертензии, для которой характерны отеки. Идея состоит в том, чтобы исследовать влияние GLP1 на диурез/натрийурез по сравнению с плацебо у здоровых людей без ожирения и сравнить натрийурез с уровнями GLP-1, BNP (мозговой натрийуретический пептид) и ADH (антидиуретический гормон) в сыворотке.