Natriuretisk effekt av GLP-1 hos friske personer som ikke er overvektige

Fettpasienter og diabetespasienter har glomerulær hyperfiltrering og økt reabsorpsjon av natrium i nyrene som fører til væskeretensjon og hypertensjon. Det er allerede kjent at overvektige mus (db/db) har saltretensjon og forhøyet intrarenalt angiotensin II, og at mekanismen for saltretensjonen er lik den som er beskrevet hos mennesker. I eksperimentell studie fra 2009 utført av Hirata K og al., publisert i Biochemical and Biophysical Research Communications til både overvektige type 2 diabetiske db/db mus og ikke-diabetiske db/m mus ble hypertensjon kunstig indusert (akutt natriumbelastning og angiotensin II -infusjon). To grupper av mus ble behandlet med exendin-4 eller bærer i 12 uker. Overvektige type 2 diabetiske db/db mus viser høy saltfølsomhet. Exendin-4 viste antihypertensiv effekt i db/db mus og angiotensin II-infunderte mus, relatert til svekkelse av høy saltfølsomhet. Den observasjonen bekreftet at exendin-4, en GLP-1 (Glukagon-lignende peptid-1)-analog, har ekstra-øyeffekt inkludert regulering av salthåndtering. Mer enn ti år før nevnte observasjoner ble tilstedeværelsen av GLP 1-reseptorer bekreftet over hele kroppen, også i nyrene. I 2004 publiserte Gutzwiller en studie i Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism som undersøkte 15 friske personer og 16 overvektige menn (gjennomsnittlig kroppsmasseindeks, 36 kg/m2) i en dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie. Etter faste over natten ble hypertonisk saltvann infundert etterfulgt av 3-timers infusjon av GLP-1. Intravenøse infusjoner av GLP-1 forbedret natriumutskillelse, redusert H+-sekresjon og redusert glomerulær hyperfiltrering hos overvektige menn. Disse funnene tyder på en virkning ved den proksimale nyretubuli og en potensiell renobeskyttende effekt. To år senere publiserte samme forfatter med kolleger en ny studie i Digestion. I en del av en ny studie observerte han 8 frivillige. Protokollen inkluderte intravenøs saltmengde sammenlignet med effekten av en infusjon av GLP-til isotonisk saltvann (placebo). Ekstracellulær volumutvidelse indusert av en intravenøs infusjon av hypertonisk saltvann ble delvis kompensert av en økning i natrium- og vannutskillelse i urin med GLP-1. Han forklarte at volumutvidelse var assosiert med økt nyreperfusjon, økning i glomerulær filtrasjon og filtrert natriummengde. Det ble observert at GLP-1 er i stand til å øke renal natriumutskillelse med 69 % og urinvolum med 86 %. Tatt i betraktning alt nevnt ovenfor er det åpenbart at GLP-1 har natriuretisk effekt, selv om dens nøyaktige mekanisme og kliniske nytte fortsatt er uklar. Både GLP1-analoger og hemmere av DPP4 (dipeptidylpeptidase 4), hever GLP1-nivået, og det ville ikke være en overraskelse å observere lignende natriuretiske effekter i kroppen. Siden GLP 1 er et peptid gitt IV. eller sc. det er på langtidsstudier som observerer endelig mulig effekt ingen blodtrykk, men GLP1-analoger og DPP4-hemmere som forsterker inkretinvirkningen viser noen antihypertensive egenskaper. 2008 i en studie utført av Mistry GC og al., publisert i Journal of Clinical Pharmacology ble antihypertensiv effekt av sitagliptin observert. Hos 19 pasienter på stabil behandling med antihypertensiva fant forskerne små, men statistisk signifikante reduksjoner av 24-timers ambulant blodtrykk. Det er ikke mange definitive ledetråder hvorfor blodtrykket skal synke under behandling som øker serum GLP1. På slutten av 2009 ble det publisert en analyse i American Journal of Hypertension, som viser resultater fra seks studier inkludert 2171 forsøkspersoner behandlet med exenatid i minst 6. Igjen ble en betydelig større reduksjon i systolisk blodtrykk bekreftet, og ga ingen forklaring på hvorfor det skjedde slik. Til slutt publiserte Prof. Sjöholm fra Karolinska instituttet i Sverige i Diabetes, obesity and metabolism en gjennomgang angående virkningen av GLP-1 på endotelfunksjonen. Han nevnte igjen redusert blodtrykk gjennom forbedringer i diurese og natriurese, men han la også til et nytt element, forbedret endotelial dysfunksjon gjennom GLP-1-reseptoravhengig vei. Selv om det er mange spekulasjoner, er eksakte antihypertensive effekter og vannhomeostase av både GLP-1 selv, også av GLP1-analoger og DPP4-hemmere fortsatt ukjent. Til slutt, nylig gjennomgang (Tanaka et alle) fra 2011 bekrefter nevnte spekulasjoner angående natriuretisk effekt av GLP1, sitat ..." Inkretinmimetika og DPP-IV-hemmere er en ny klasse av antihypertensive legemidler med natriuretiske egenskaper. De kan brukes i behandlingen av saltfølsom hypertensjon, som er preget av ødem. Tanken er å undersøke effekten av GLP1 på diurese/natriurese sammenlignet med placebo hos friske ikke-overvektige personer og å sammenligne natriurese med GLP-1, BNP (hjerne natriuretisk peptid) og ADH (antidiuretisk hormon) nivåer i serum.