Natriuretisk effekt av GLP-1 hos friska personer som inte är överviktiga

Fettpatienter och diabetespatienter har glomerulär hyperfiltrering och förbättrad reabsorption av natrium i njurarna, vilket leder till vätskeretention och hypertoni. Det är redan känt att överviktiga möss (db/db) har saltretention och förhöjt intrarenalt angiotensin II, och att mekanismen för saltretentionen liknar den som beskrivs hos människor. I experimentell studie från 2009 gjord av Hirata K och al., publicerad i Biochemical and Biophysical Research Communications till både överviktiga typ 2-diabetiska db/db-möss och icke-diabetiska db/m-möss inducerades hypertoni artificiellt (akut natriumladdande och angiotensin II -infusion). Två grupper av möss behandlades med exendin-4 eller vehikel under 12 veckor. Överviktiga typ 2 diabetiker db/db möss visar hög saltkänslighet. Exendin-4 visade antihypertensiv effekt i db/db möss och angiotensin II-infunderade möss, relaterad till försvagning av hög saltkänslighet. Den observationen bekräftade att exendin-4, en GLP-1 (Glukagon-liknande peptid-1)-analog, har extra-ö-effekt inklusive reglering av salthantering. Mer än tio år tidigare nämnda observationer bekräftades närvaron av GLP 1-receptorer över hela kroppen, även i njurarna. 2004 publicerade Gutzwiller en studie i Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism som undersökte 15 friska försökspersoner och 16 överviktiga män (medelkroppsmassaindex, 36 kg/m2) i en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie. Efter fasta över natten infunderades hyperton saltlösning följt av 3 timmars infusion av GLP-1. Intravenösa infusioner av GLP-1 förbättrade natriumutsöndringen, minskade H+-utsöndringen och minskade glomerulär hyperfiltrering hos överviktiga män. Dessa fynd tyder på en verkan vid den proximala njurtubuli och en potentiell renoskyddande effekt. Två år senare publicerade samma författare med kollegor en ny studie i Digestion. I en del av en ny studie observerade han 8 frivilliga. Protokollet inkluderade intravenös saltbelastning jämfört med effekten av en infusion av GLP-till isotonisk saltlösning (placebo). Extracellulär volymexpansion inducerad av en intravenös infusion av hyperton saltlösning kompenserades delvis av en ökning av natrium- och vattenutsöndring i urin med GLP-1. Han förklarade att volymexpansion var förknippad med ökad renal perfusion, ökning av glomerulär filtration och den filtrerade natriumbelastningen. Det observerades att GLP-1 kan öka den renala natriumutsöndringen med 69 % och urinvolymen med 86 %. Med tanke på allt som nämnts ovan är det uppenbart att GLP-1 har natriuretisk effekt, även om dess exakta mekanism och kliniska användbarhet förblir oklar. Både GLP1-analoger och inhibitorer av DPP4 (dipeptidylpeptidas 4) höjer GLP1-nivån, och det skulle inte vara en överraskning att observera liknande natriuretiska effekter i kroppen. Eftersom GLP 1 är en peptid som ges IV. eller sc. det finns på långtidsstudier som observerar slutgiltig effekt inget blodtryck, men GLP1-analoger och DPP4-hämmare som förstärker inkretinverkan visar vissa antihypertensiva egenskaper. 2008 i en studie gjord av Mistry GC och al., publicerad i Journal of Clinical Pharmacology observerades antihypertensiv effekt av sitagliptin. Hos nitton patienter på stabil behandling med antihypertensiva medel fann utredare små men statistiskt signifikanta sänkningar av 24-timmars ambulatoriskt blodtryck. Det finns inte många definitiva ledtrådar till varför blodtrycket skulle sjunka under någon behandling som höjer serum GLP1. I slutet av 2009 publicerades en analys i American Journal of Hypertension, som visade resultat från sex studier inklusive 2 171 försökspersoner som behandlats med exenatid i minst 6. Återigen bekräftades en betydligt större sänkning av systoliskt blodtryck, vilket inte gav någon förklaring till varför det blev så. Slutligen publicerade Prof. Sjöholm från Karolinska institutet i Diabetes, obesity and metabolism en översikt om påverkan av GLP-1 på endotelfunktionen. Han nämnde återigen minskat blodtryck genom förbättringar i diures och natriures, men han lade också till ett nytt element, förbättrad endoteldysfunktion genom GLP-1-receptorberoende väg. Även om det finns många spekulationer, är exakta antihypertensiva effekter och vattenhomeostas av både GLP-1 i sig, även av GLP1-analoger och DPP4-hämmare fortfarande okända. Slutligen, nyligen genomförd granskning (Tanaka et all) från 2011 bekräftar nämnda spekulationer angående natriuretisk effekt av GLP1, citat ..." Inkretinmimetika och DPP-IV-hämmare är en ny klass av antihypertensiva läkemedel med natriuretiska egenskaper. De kan användas vid behandling av saltkänslig hypertoni, som kännetecknas av ödem. Tanken är att undersöka effekten av GLP1 på diures/natriures jämfört med placebo hos friska icke-överviktiga personer och att jämföra natriures med GLP-1, BNP (brain natriuretic peptide) och ADH (antidiuretiskt hormon) nivåer i serum.