Efekt natriuretyczny GLP-1 u zdrowych, nieotyłych osób

Pacjenci z otyłością i cukrzycą mają hiperfiltrację kłębuszkową i zwiększoną reabsorpcję sodu w nerkach, co prowadzi do zatrzymania płynów i nadciśnienia. Wiadomo już, że otyłe myszy (db/db) mają retencję soli i podwyższoną wewnątrznerkową angiotensynę II, oraz że mechanizm retencji soli jest podobny do opisanego u ludzi. W badaniu eksperymentalnym z 2009 roku przeprowadzonym przez Hirata K i wsp., opublikowanym w Biochemical and Biophysical Research Communications, zarówno na otyłych myszach db/db z cukrzycą typu 2, jak i myszach db/m bez cukrzycy, nadciśnienie było sztucznie indukowane (ostre nasycenie sodem i angiotensyna II -napar). Dwie grupy myszy leczono eksendyną-4 lub nośnikiem przez 12 tygodni. Otyłe myszy db/db z cukrzycą typu 2 wykazują wysoką wrażliwość na sól. Eksendyna-4 wykazała działanie przeciwnadciśnieniowe u myszy db/db i myszy otrzymujących infuzję angiotensyny II, związane z osłabieniem wysokiej wrażliwości na sól. Ta obserwacja potwierdziła, że ​​eksendyna-4, analog GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1), ma działanie poza wysepkami, w tym regulację postępowania z solą. Ponad dziesięć lat przed wspomnianymi obserwacjami potwierdzono obecność receptorów GLP 1 na całym ciele, także w nerkach. W 2004 roku Gutzwiller opublikował badanie w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, w którym zbadano 15 zdrowych osób i 16 otyłych mężczyzn (średni wskaźnik masy ciała 36 kg/m2) w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu naprzemiennym. Po całonocnym poszczeniu podano wlew hipertonicznej soli fizjologicznej, a następnie 3-godzinny wlew GLP-1. Dożylne wlewy GLP-1 zwiększyły wydalanie sodu, zmniejszyły wydzielanie H+ i zmniejszyły hiperfiltrację kłębuszków nerkowych u otyłych mężczyzn. Odkrycia te sugerują działanie na proksymalne kanaliki nerkowe i potencjalny efekt renoprotekcyjny. Dwa lata później ten sam autor wraz ze współpracownikami opublikował nowe badanie w Digestion. W części nowych badań obserwował 8 ochotników. Protokół obejmował dożylne obciążenie solą w porównaniu z efektem infuzji GLP do izotonicznego roztworu soli (placebo). Zwiększenie objętości zewnątrzkomórkowej wywołane dożylnym wlewem hipertonicznej soli fizjologicznej zostało częściowo skompensowane przez zwiększenie wydalania sodu i wody z moczem za pomocą GLP-1. Wyjaśnił, że zwiększenie objętości było związane ze zwiększoną perfuzją nerkową, wzrostem przesączania kłębuszkowego i przefiltrowanym ładunkiem sodu. Zaobserwowano, że GLP-1 jest w stanie zwiększyć wydalanie sodu przez nerki o 69% i objętość moczu o 86%. Biorąc pod uwagę wszystkie powyższe, oczywiste jest, że GLP-1 ma działanie natriuretyczne, chociaż jego dokładny mechanizm i przydatność kliniczna pozostają niejasne. Zarówno analogi GLP1, jak i inhibitory DPP4 (dipeptydylopeptydaza 4) podwyższają poziom GLP1 i nie byłoby niespodzianką obserwowanie podobnych efektów natriuretycznych w organizmie. Ponieważ GLP 1 jest peptydem podawanym IV. lub sc. istnieją długoterminowe badania, w których obserwuje się ostateczny możliwy efekt bez ciśnienia krwi, ale analogi GLP1 i inhibitory DPP4 wzmagające działanie inkretyny wykazują pewne właściwości hipotensyjne. 2008 w badaniu przeprowadzonym przez Mistry GC i wsp., opublikowanym w Journal of Clinical Pharmacology, zaobserwowano przeciwnadciśnieniowe działanie sitagliptyny. U dziewiętnastu pacjentów otrzymujących stabilne leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi badacze stwierdzili niewielkie, ale statystycznie istotne obniżenie 24-godzinnego ambulatoryjnego ciśnienia krwi. Nie ma wielu ostatecznych wskazówek, dlaczego ciśnienie krwi powinno spadać podczas leczenia, które podnosi poziom GLP1 w surowicy. Pod koniec 2009 roku w American Journal of Hypertension opublikowano analizę przedstawiającą wyniki sześciu badań obejmujących 2171 osób leczonych eksenatydem przez co najmniej 6 lat. Ponownie potwierdzono znacznie większe obniżenie skurczowego ciśnienia krwi, nie podając wyjaśnienia, dlaczego tak się stało. Na koniec prof. Sjöholm z instytutu Karolinska Sweden opublikował w Diabetes, otyłości i metabolizmie przegląd dotyczący wpływu GLP-1 na funkcję śródbłonka. Ponownie wspomniał o obniżeniu ciśnienia krwi poprzez poprawę diurezy i natriurezy, ale dodał też nowy element, poprawę dysfunkcji śródbłonka poprzez szlak zależny od receptora GLP-1. Chociaż istnieje wiele spekulacji, dokładne działanie przeciwnadciśnieniowe i homeostaza wodna zarówno samego GLP-1, jak i analogów GLP1 i inhibitorów DPP4 są nadal nieznane. Wreszcie, niedawny przegląd (Tanaka i wsp.) z 2011 roku potwierdza wspomniane spekulacje dotyczące natriuretycznego działania GLP1, cytuję… „Mimetyki inkretyny i inhibitory DPP-IV to nowa klasa leków hipotensyjnych o właściwościach natriuretycznych. Mogą być stosowane w leczeniu nadciśnienia sodowrażliwego, które charakteryzuje się występowaniem obrzęków. Celem jest zbadanie wpływu GLP1 na diurezę/natriurezę w porównaniu z placebo u zdrowych, nieotyłych osób oraz porównanie natriurezy z poziomami GLP-1, BNP (mózgowy peptyd natriuretyczny) i ADH (hormon antydiuretyczny) w surowicy.