GLP-1 在健康非肥胖受试者中的利钠作用

肥胖和糖尿病患者具有肾小球超滤和肾脏中钠重吸收增强，导致体液潴留和高血压。 已知肥胖小鼠(db/db)存在盐潴留和肾内血管紧张素II升高，盐潴留的机制与人类描述的相似。 在 2009 年由 Hirata K 等人完成的实验研究中，发表在 Biochemical and Biophysical Research Communications 上的肥胖 2 型糖尿病 db/db 小鼠和非糖尿病 db/m 小鼠的高血压被人工诱导（急性钠负荷和血管紧张素 II - 输液）。 两组小鼠用 exendin-4 或载体处理 12 周。 肥胖的 2 型糖尿病 db/db 小鼠表现出高盐敏感性。 Exendin-4 在 db/db 小鼠和血管紧张素 II 输注小鼠中表现出抗高血压作用，这与高盐敏感性的减弱有关。 该观察证实，exendin-4 是一种 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物，具有胰岛外效应，包括调节盐处理。 在提到的观察之前的十多年前，GLP 1 受体的存在已在全身得到证实，在肾脏中也是如此。 2004 年，Gutzwiller 在《临床内分泌学和新陈代谢》杂志上发表了一项研究，该研究在一项双盲、安慰剂对照、交叉研究中对 15 名健康受试者和 16 名肥胖男性（平均体重指数，36 kg/m2）进行了检查。 禁食过夜后，输注高渗盐水，然后输注 GLP-1 3 小时。 静脉输注 GLP-1 可增强肥胖男性的钠排泄，减少 H+ 分泌，并减少肾小球超滤。 这些发现表明对近端肾小管的作用和潜在的肾脏保护作用。 两年后，同一作者与同事在《消化》杂志上发表了一项新研究。 在一项新研究中，他观察了 8 名志愿者。 该方案包括与输注 GLP 至等渗盐水（安慰剂）的效果进行比较的静脉内盐负荷。 由静脉输注高渗盐水引起的细胞外体积扩张被 GLP-1 增加的尿钠和水排泄部分补偿。 他解释说，体积扩张与肾灌注增加、肾小球滤过率升高和滤过钠负荷有关。 据观察，GLP-1 能够增加 69% 的肾钠排泄和 86% 的尿量。 综上所述，很明显 GLP-1 具有利尿钠作用，但其确切机制和临床用途尚不清楚。 GLP1 类似物和 DPP4（二肽基肽酶 4）抑制剂都会提高 GLP1 水平，因此在体内观察到类似的利尿钠作用也就不足为奇了。 由于 GLP 1 是 IV 肽。或 sc。 有长期研究观察到最终可能的影响没有血压，但 GLP1 类似物和增强肠促胰岛素作用的 DPP4 抑制剂证明了一些抗高血压特性。 2008 年，在 Mistry GC 等人发表于《临床药理学杂志》的一项研究中，观察到了西他列汀的抗高血压作用。 在 19 名接受抗高血压药物稳定治疗的患者中，研究人员发现 24 小时动态血压有小幅但具有统计学意义的降低。 在任何升高血清 GLP1 的治疗期间，血压为什么会下降，目前还没有太多明确的线索。 2009 年底，一项分析发表在《美国高血压杂志》上，显示了六项试验的结果，其中包括 2,171 名接受艾塞那肽治疗至少 6 次的受试者。 同样，收缩压显着降低得到证实，但没有解释为什么会这样。 最后，来自瑞典卡罗林斯卡医学院的 Sjöholm 教授在 Diabetes, obesity and metabolism 上发表了一篇关于 GLP-1 对内皮功能影响的综述。 他再次提到通过改善利尿和尿钠排泄来降低血压，但他还添加了一个新元素，即通过 GLP-1 受体依赖性途径改善内皮功能障碍。 尽管有很多猜测，但 GLP-1 本身以及 GLP1 类似物和 DPP4 抑制剂的确切抗高血压作用和水体内平衡仍然未知。 最后，2011 年最近的评论（Tanaka 等人）证实了上述关于 GLP1 利钠作用的推测，引述……“肠促胰岛素模拟物和 DPP-IV 抑制剂是一类具有利钠特性的新型抗高血压药物。 它们可用于治疗以水肿为特征的盐敏感性高血压。 这个想法是在健康的非肥胖人群中研究 GLP1 与安慰剂相比对利尿/尿钠排泄的影响，并将尿钠排泄与血清中的 GLP-1、BNP（脑利钠肽）和 ADH（抗利尿激素）水平进行比较。