Étude de faisabilité de la naloxone orale pour le traitement de la constipation induite par la méthadone

Contexte et justification La constipation induite par les opioïdes est l'effet secondaire le plus courant du traitement aux opioïdes - selon les paramètres, jusqu'à 90 % des patients prenant des opioïdes souffrent de constipation, l'estimation la plus prudente chez les patients TEM étant de 30 %. Actuellement, le traitement recommandé pour la constipation induite par les opioïdes comprend une combinaison d'émollients fécaux, de stimulants et de laxatifs osmotiques - une augmentation des sécrétions gastro-intestinales entraîne une augmentation du volume et de la douceur des masses fécales, et un péristaltisme plus intense favorise la miction intestinale. L'efficacité des traitements existants pour la constipation induite par les opioïdes est limitée - ils sont efficaces dans environ 50 % des cas, ont souvent des effets secondaires tels que des crampes abdominales et de la diarrhée et, surtout, ne traitent pas la base pathobiologique de la constipation induite par les opioïdes. Les opioïdes en général et la méthadone en particulier agissent sur les récepteurs opioïdes périphériques situés dans le plexus myentérique et sous-muqueux et provoquent une relaxation longitudinale et une augmentation du tonus des muscles lisses circulaires internes ainsi qu'une diminution des sécrétions gastro-intestinales qui entraînent à leur tour une constipation. L'approche thérapeutique la plus logique pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes dans le TEM serait d'utiliser des opioïdes qui provoquent une inversion locale sélective de l'activation des μ-opioïdes avec un antagoniste des opioïdes à action périphérique tel que la naloxone, qui, lorsqu'elle est administrée par voie orale, n'a pas d'effets systémiques en raison à une biodisponibilité orale extrêmement faible.

Objectifs L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité d'une combinaison de méthadone et de naloxone en 50:1 pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes chez les patients MMT. L'objectif secondaire de l'étude est d'évaluer la probabilité de développement de symptômes de sevrage aux opioïdes chez les patients MMT qui reçoivent une combinaison de méthadone et de naloxone par rapport à ceux qui ne reçoivent que de la méthadone.

L'étude de conception a une conception croisée en double aveugle contrôlée par placebo : après la signature du consentement éclairé et l'évaluation initiale, 20 sujets répondant aux critères d'éligibilité seront randomisés dans l'un des deux groupes : le groupe A recevra une combinaison de méthadone et de naloxone dans un rapport de 50 : 1 s'est avéré sûr et efficace dans d'autres essais au cours de la semaine 1 de l'étude et la méthadone uniquement au cours de la semaine 2 de l'étude. Le groupe B recevra de la méthadone uniquement pendant la semaine 1 de l'étude et une combinaison de méthadone et de naloxone dans un rapport de 50:1 pendant la semaine 2 de l'étude. Ainsi, tous les participants recevront une combinaison de méthadone et de naloxone pendant une semaine et de la méthadone seule pendant une semaine. Ni les participants à l'étude, ni les pharmaciens observant les doses, ni le personnel de l'étude ne sauront si la naloxone est ajoutée aux préparations de méthadone des sujets. L'attribution au groupe A ou au groupe B se fera par attribution aléatoire. Le service de gestion des médicaments de la recherche en pharmacie préparera le code de randomisation de manière à ce qu'il y ait une affectation équilibrée tous les 4 sujets. Le fonctionnement intestinal sera évalué quantitativement principalement à l'aide de l'indice de la fonction intestinale (BFI) lors de l'évaluation initiale et à la fin des semaines un (jour 8) et deux de l'étude (jour 15). De plus, des données sur le nombre de selles spontanées complètes (CSBM), leur relation temporelle avec l'administration de médicaments et les résultats seront recueillies chaque jour avant l'administration de la prochaine dose de méthadone. En plus des paramètres du fonctionnement intestinal, une échelle subjective de sevrage aux opiacés (SOWS) sera administrée quotidiennement afin d'évaluer les symptômes potentiels de sevrage des opioïdes.

Méthodes statistiques/analyse des données Le critère d'évaluation principal de l'étude est la réduction de la gravité des symptômes de constipation, mesurée par la différence entre les scores BFI obtenus après une semaine de réception d'une combinaison de méthadone et de naloxone et après une semaine de réception de méthadone seule. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude est l'apparition de symptômes de sevrage des opioïdes, mesurés par la différence entre les scores SOWS moyens pris quotidiennement pendant chacune des deux semaines de l'étude. Le test t apparié sera utilisé pour comparer le BFI et le nombre moyen de CSBM entre les semaines de traitement avec une combinaison de méthadone et de naloxone et de méthadone seule, ainsi que pour comparer les scores SOWS moyens entre les semaines de traitement avec une combinaison de méthadone et de naloxone et la méthadone seule.