Machbarkeitsstudie von oralem Naloxon zur Behandlung von Methadon-induzierter Verstopfung

Hintergrund und Begründung Opioidinduzierte Verstopfung ist die häufigste Nebenwirkung einer Opioidtherapie – je nach Umfeld leiden bis zu 90 % der Patienten, die Opioide einnehmen, an Verstopfung, wobei die konservativste Schätzung bei MMT-Patienten 30 % beträgt. Derzeit umfasst die empfohlene Behandlung für Opioid-induzierte Verstopfung eine Kombination aus Stuhlweichmachern, Stimulanzien und osmotischen Abführmitteln – eine erhöhte Magen-Darm-Sekretion führt zu einem erhöhten Volumen und Weichheit der Stuhlmassen, und eine intensivere Peristaltik fördert die Darmentleerung. Die Wirksamkeit bestehender Behandlungen für Opioid-induzierte Obstipation ist begrenzt – sie sind in etwa 50 % der Fälle wirksam, haben oft Nebenwirkungen wie Bauchkrämpfe und Durchfall und, was am wichtigsten ist, gehen nicht auf die pathobiologischen Grundlagen der Opioid-induzierten Obstipation ein. Opioide im Allgemeinen und Methadon im Besonderen wirken auf periphere Opioidrezeptoren, die sich im myenterischen und submukösen Plexus befinden, und verursachen eine Entspannung der longitudinalen und erhöhten Tonus der inneren kreisförmigen glatten Muskulatur sowie eine verringerte gastrointestinale Sekretion, die wiederum zu Verstopfung führt. Der logischste therapeutische Ansatz zur Behandlung von opioidinduzierter Obstipation bei MMT wäre die Verwendung von Opioiden, die eine selektive lokale Umkehrung der μ-Opioidaktivierung mit einem peripher wirkenden Opioidantagonisten wie Naloxon bewirken, der bei oraler Verabreichung keine systemischen Wirkungen hat zu extrem niedriger oraler Bioverfügbarkeit.

Ziele Das primäre Ziel ist die Bewertung der Wirksamkeit einer Kombination aus Methadon und Naloxon im Verhältnis 50:1 zur Behandlung von opioidinduzierter Obstipation bei MMT-Patienten. Das sekundäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Opioid-Entzugssymptomen bei MMT-Patienten, die eine Kombination aus Methadon und Naloxon erhalten, im Vergleich zu Patienten, die nur Methadon erhalten.

Design Studie hat ein doppelblindes placebokontrolliertes Crossover-Design: Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Erstbewertung werden 20 Probanden, die die Eignungskriterien erfüllen, in eine von zwei Gruppen randomisiert: Gruppe A erhält eine Kombination aus Methadon und Naloxon in einem Verhältnis von 50: 1 hat sich in anderen Studien in Woche 1 der Studie als sicher und wirksam erwiesen und Methadon nur in Woche 2 der Studie. Gruppe B erhält Methadon nur während Woche 1 der Studie und eine Kombination aus Methadon und Naloxon in einem Verhältnis von 50:1 während Woche 2 der Studie. Somit erhalten alle Teilnehmer eine Woche lang eine Kombination aus Methadon und Naloxon und eine Woche lang Methadon allein. Weder die Studienteilnehmer, noch die die Dosierung beobachtenden Apotheker, noch das Studienpersonal wissen, ob den Methadonpräparaten der Probanden Naloxon zugesetzt wird. Die Zuordnung zu Gruppe A oder Gruppe B erfolgt per Zufallsprinzip. Das Medikationsmanagement der Apothekenforschung erstellt den Randomisierungscode so, dass nach jeweils 4 Probanden eine ausgewogene Zuordnung erfolgt. Die Darmfunktion wird hauptsächlich anhand des Darmfunktionsindex (BFI) bei der Erstbeurteilung und am Ende der ersten (Tag 8) und zweiten Woche der Studie (Tag 15) quantitativ beurteilt. Auch Daten über die Anzahl vollständiger spontaner Darmbewegungen (CSBMs), ihr zeitlicher Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme und dem Ausgang werden jeden Tag vor der Verabreichung der nächsten Methadondosis erhoben. Zusätzlich zu den Parametern der Darmfunktion wird die subjektive Opiat-Entzugsskala (SOWS) täglich verabreicht, um mögliche Opioid-Entzugssymptome zu beurteilen.

Statistische Methoden/Datenanalyse Der primäre Endpunkt der Studie ist die Verringerung der Schwere der Verstopfung, gemessen anhand der Differenz zwischen den BFI-Werten, die nach einer Woche Einnahme einer Kombination aus Methadon und Naloxon und nach einer Woche Einnahme von Methadon allein gemessen wurden. Sekundärer Endpunkt der Studie ist das Auftreten von Opioid-Entzugssymptomen, gemessen anhand der Differenz zwischen den mittleren SOWS-Werten, die täglich während jeder der zwei Wochen der Studie gemessen wurden. Der gepaarte t-Test wird verwendet, um den BFI und die mittlere Anzahl von CSBMs zwischen den Behandlungswochen mit einer Kombination aus Methadon und Naloxon und Methadon allein zu vergleichen sowie um die durchschnittlichen SOWS-Werte zwischen den Behandlungswochen mit einer Kombination aus Methadon und Naloxon zu vergleichen und Methadon allein.