Studie proveditelnosti perorálního naloxonu pro léčbu zácpy vyvolané metadonem

Pozadí a zdůvodnění Zácpa vyvolaná opioidy je nejčastějším vedlejším účinkem léčby opioidy – v závislosti na nastavení má až 90 % pacientů užívajících opioidy zácpu, přičemž nejkonzervativnější odhad mezi pacienty s MMT je 30 %. V současné době doporučená léčba zácpy vyvolané opioidy zahrnuje kombinaci změkčovačů stolice, stimulantů a osmotických laxativ – zvýšená gastrointestinální sekrece má za následek zvýšení objemu a měkkosti fekálních mas a intenzivnější peristaltika podporuje vyprazdňování střev. Účinnost stávající léčby zácpy vyvolané opioidy je omezená – je účinná přibližně v 50 % případů, má často vedlejší účinky, jako jsou břišní křeče a průjem, a hlavně neřeší patobiologický základ zácpy vyvolané opioidy. Opioidy obecně a metadon zvláště působí na periferní opioidní receptory lokalizované v myenterickém a submukózním plexu a způsobují relaxaci longitudinálního a zvýšeného tonusu vnitřních kruhových hladkých svalů, jakož i sníženou gastrointestinální sekreci, která následně vede k zácpě. Nejlogičtějším terapeutickým přístupem k léčbě zácpy vyvolané opioidy u MMT by bylo použití opioidů, které způsobují selektivní lokální reverzi aktivace μ-opioidů s periferně působícím antagonistou opioidů, jako je naloxon, který při perorálním podání nemá systémové účinky. k extrémně nízké perorální biologické dostupnosti.

Cíle Primárním cílem je vyhodnotit účinnost kombinace metadonu a naloxonu v poměru 50:1 při léčbě zácpy vyvolané opioidy u pacientů s MMT. Sekundárním cílem studie je posoudit pravděpodobnost rozvoje abstinenčních příznaků opioidů u pacientů s MMT, kteří dostávají kombinaci metadonu a naloxonu, ve srovnání s těmi, kteří dostávají pouze metadon.

Design Study má dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný crossover design: po podepsání informovaného souhlasu a počátečním hodnocení bude 20 subjektů, které splňují kritéria způsobilosti, randomizováno do jedné ze dvou skupin: skupina A bude dostávat kombinaci metadonu a naloxonu v poměru 50: 1 se ukázaly jako bezpečné a účinné v jiných studiích během 1. týdne studie a metadon pouze během 2. týdne studie. Skupina B bude dostávat metadon pouze během 1. týdne studie a kombinaci metadonu a naloxonu v poměru 50:1 během 2. týdne studie. Všichni účastníci tak dostanou kombinaci metadonu a naloxonu po dobu jednoho týdne a samotného metadonu po dobu jednoho týdne. Ani účastníci studie, ani lékárníci, kteří sledují dávky, ani personál studie nebudou vědět, zda je naloxon přidáván do metadonových přípravků subjektů. Přidělení do skupiny A nebo skupiny B bude provedeno náhodným přiřazením. Služba managementu farmacie pro výzkum léčiv připraví randomizační kód tak, aby po každých 4 subjektech bylo vyvážené přiřazení. Funkce střev bude kvantitativně hodnocena primárně pomocí indexu funkce střev (BFI) při počátečním hodnocení a na konci prvního týdne (8. den) a druhého týdne studie (15. den). Každý den před podáním další dávky metadonu budou sbírány také údaje o počtu úplných spontánních pohybů střev (CSBM), jejich časové souvislosti s podáváním léků a výsledky. Kromě parametrů střevního fungování bude denně podávána Subjective Opiate Abdrawal Scale (SOWS), aby se vyhodnotily potenciální abstinenční příznaky opioidů.

Statistické metody/analýza dat Primárním koncovým bodem studie je snížení závažnosti příznaků zácpy, měřeno rozdílem mezi skóre BFI získanými po jednom týdnu podávání kombinace metadonu a naloxonu a po jednom týdnu podávání pouze metadonu. Sekundárním koncovým bodem studie je výskyt abstinenčních příznaků opioidů měřený rozdílem mezi průměrnými skóre SOWS odebranými denně během každého ze dvou týdnů studie. Párový t-test bude použit k porovnání BFI a průměrného počtu CSBM mezi týdny léčby kombinací metadonu a naloxonu a samotného metadonu a také k porovnání průměrných skóre SOWS mezi týdny léčby kombinací metadonu a naloxonu a samotný metadon.