Haalbaarheidsstudie van orale naloxon voor de behandeling van methadon-geïnduceerde constipatie

Achtergrond en grondgedachte Door opioïden geïnduceerde obstipatie is de meest voorkomende bijwerking van opioïdtherapie - afhankelijk van de omstandigheden ervaart tot 90% van de patiënten die opioïden gebruiken constipatie, waarbij de meest conservatieve schatting onder MMT-patiënten 30% is. Momenteel omvat de aanbevolen behandeling voor opioïde-geïnduceerde constipatie een combinatie van ontlastingverzachters, stimulerende middelen en osmotische laxeermiddelen - verhoogde gastro-intestinale secreties resulteren in een groter volume en zachter fecale massa's, en een intensere peristaltiek bevordert het legen van de darmen. De effectiviteit van bestaande behandelingen voor door opioïden veroorzaakte obstipatie is beperkt - ze zijn effectief in ongeveer 50% van de gevallen, hebben vaak bijwerkingen zoals buikkrampen en diarree en, belangrijker nog, pakken de pathobiologische basis van door opioïden veroorzaakte constipatie niet aan. Opioïden in het algemeen en methadon in het bijzonder werken op perifere opioïdereceptoren die zich in de myenterische en submucosale plexus bevinden en veroorzaken ontspanning van de longitudinale en verhoogde tonus van de binnenste cirkelvormige gladde spieren, evenals verminderde gastro-intestinale secreties die op hun beurt leiden tot constipatie. De meest logische therapeutische benadering voor de behandeling van door opioïden geïnduceerde constipatie bij MMT zou het gebruik van opioïden zijn die selectieve lokale omkering van μ-opioïde-activering veroorzaken met een perifeer werkende opioïde-antagonist zoals naloxon, die bij orale toediening geen systemische effecten heeft vanwege tot extreem lage orale biologische beschikbaarheid.

Doelstellingen Het primaire doel is het evalueren van de effectiviteit van een combinatie van methadon en naloxon in 50:1 voor de behandeling van door opioïden veroorzaakte constipatie bij MMT-patiënten. Het secundaire doel van de studie is het beoordelen van de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van ontwenningsverschijnselen van opioïden bij MMT-patiënten die een combinatie van methadon en naloxon krijgen in vergelijking met degenen die alleen methadon krijgen.

Design Study heeft een dubbelblind, placebogecontroleerd cross-overontwerp: na ondertekening van geïnformeerde toestemming en eerste beoordeling worden 20 proefpersonen die voldoen aan de geschiktheidscriteria gerandomiseerd in een van twee groepen: groep A krijgt een combinatie van methadon en naloxon in een verhouding van 50: 1 bleek veilig en effectief te zijn in andere onderzoeken in week 1 van het onderzoek en alleen methadon in week 2 van het onderzoek. Groep B krijgt alleen methadon in week 1 van het onderzoek en een combinatie van methadon en naloxon in een verhouding van 50:1 in week 2 van het onderzoek. Zo krijgen alle deelnemers een week lang een combinatie van methadon en naloxon en een week alleen methadon. Noch studiedeelnemers, noch de apothekers die de doses observeren, noch studiepersoneel zullen weten of naloxon wordt toegevoegd aan de methadonpreparaten van proefpersonen. Toewijzing aan groep A of groep B vindt plaats door middel van willekeurige toewijzing. De dienst medicatiebeheer apotheekonderzoek stelt de randomisatiecode zo op dat er na elke 4 vakken een evenwichtige opdracht is. De darmwerking zal voornamelijk kwantitatief worden beoordeeld met behulp van de darmfunctie-index (BFI) bij de eerste beoordeling en aan het einde van week één (dag 8) en twee van het onderzoek (dag 15). Ook gegevens over het aantal volledige spontane stoelgangen (CSBM's), hun temporele relatie met medicatietoediening en resultaat zullen elke dag vóór toediening van de volgende dosis methadon worden verzameld. Naast de parameters van de darmfunctie zal de Subjectieve Opiaat Ontwenningsschaal (SOWS) dagelijks worden afgenomen om mogelijke ontwenningsverschijnselen van opioïden te beoordelen.

Statistische methoden/gegevensanalyse Het primaire eindpunt van de studie is de vermindering van de ernst van de constipatiesymptomen, zoals gemeten door het verschil tussen de BFI-scores die werden genomen na een week na ontvangst van een combinatie van methadon en naloxon en na een week na ontvangst van alleen methadon. Secundair eindpunt van de studie is het optreden van ontwenningsverschijnselen van opioïden, zoals gemeten door het verschil tussen de gemiddelde SOWS-scores die dagelijks gedurende twee weken van de studie werden genomen. Gepaarde t-test zal worden gebruikt om BFI en het gemiddelde aantal CSBM's tussen de weken van behandeling met een combinatie van methadon en naloxon en alleen methadon te vergelijken, evenals om de gemiddelde SOWS-scores tussen de weken van behandeling met een combinatie van methadon en naloxon te vergelijken en alleen methadon.