口服纳洛酮治疗美沙酮性便秘的可行性研究

背景和基本原理 阿片类药物引起的便秘是阿片类药物治疗最常见的副作用——取决于设置，高达 90% 的服用阿片类药物的患者会出现便秘，而在 MMT 患者中最保守的估计为 30%。 目前，针对阿片类药物引起的便秘的推荐治疗方法包括大便软化剂、兴奋剂和渗透性泻药的组合——胃肠道分泌物增加会导致粪便体积增加和变软，而更强烈的蠕动会促进排便。 现有治疗阿片类药物引起的便秘的有效性有限——它们在大约 50% 的病例中有效，通常有腹部绞痛和腹泻等副作用，最重要的是，没有解决阿片类药物引起的便秘的病理生物学基础。 一般的阿片类药物，尤其是美沙酮，作用于位于肌间神经丛和粘膜下神经丛的外周阿片类受体，引起纵向松弛和内环平滑肌张力增加以及胃肠道分泌减少，进而导致便秘。 治疗 MMT 中阿片类药物引起的便秘的最合乎逻辑的治疗方法是使用阿片类药物，这种阿片类药物可通过外周作用的阿片类拮抗剂（例如纳洛酮）选择性地局部逆转 μ-阿片类药物的激活，纳洛酮在口服时不会产生全身效应极低的口服生物利用度。

目标 主要目标是评估美沙酮和纳洛酮以 50:1 的比例联合治疗 MMT 患者阿片类药物引起的便秘的有效性。 该研究的第二个目的是评估与仅接受美沙酮的患者相比，接受美沙酮和纳洛酮联合治疗的 MMT 患者出现阿片类药物戒断症状的可能性。

设计研究采用双盲安慰剂对照交叉设计：在签署知情同意书和初步评估后，符合资格标准的 20 名受试者将被随机分配到两组之一：A 组将接受美沙酮和纳洛酮的组合，比例为 50： 1 在研究的第 1 周期间在其他试验中被证明是安全有效的，而美沙酮仅在研究的第 2 周期间被证明是安全有效的。 B 组将仅在研究的第 1 周期间接受美沙酮治疗，并在研究的第 2 周期间接受美沙酮和纳洛酮的组合，比例为 50:1。 因此，所有参与者将接受为期一周的美沙酮和纳洛酮联合治疗，以及一周的单独美沙酮治疗。 研究参与者、观察剂量的药剂师和研究人员都不会知道受试者的美沙酮制剂中是否添加了纳洛酮。 分配到 A 组或 B 组将通过随机分配来完成。 药房研究药物管理服务将准备随机化代码，以便每 4 个受试者后进行平衡分配。 在初始评估时以及在研究的第一周（第 8 天）和第二周（第 15 天）结束时，将主要使用肠功能指数 (BFI) 定量评估肠功能。 此外，还将在每天服用下一剂美沙酮之前收集有关完全自发排便 (CSBM) 次数、它们与药物服用的时间关系和结果的数据。 除了肠功能参数之外，还将每天使用主观阿片戒断量表 (SOWS) 以评估潜在的阿片样物质戒断症状。

统计方法/数据分析 该研究的主要终点是便秘症状严重程度的减轻，这是通过接受美沙酮和纳洛酮联合治疗一周后和仅接受美沙酮一周后的 BFI 评分之间的差异来衡量的。 该研究的次要终点是阿片类药物戒断症状的发生，这是通过在研究的两周内每天获取的平均 SOWS 分数之间的差异来衡量的。 配对 t 检验将用于比较 BFI 和美沙酮和纳洛酮联合治疗周与美沙酮单独治疗周之间的平均 CSBM 数，以及比较美沙酮和纳洛酮联合治疗周之间的平均 SOWS 分数和单独的美沙酮。