Технико-экономическое обоснование перорального налоксона для лечения метадон-индуцированного запора

Предыстория и обоснование Запор, вызванный опиоидами, является наиболее частым побочным эффектом опиоидной терапии: в зависимости от условий до 90% пациентов, принимающих опиоиды, испытывают запор, при этом, по самым скромным оценкам, среди пациентов с ММТ этот показатель составляет 30%. В настоящее время рекомендуемое лечение запоров, вызванных опиоидами, включает комбинацию препаратов, размягчающих стул, стимуляторов и осмотических слабительных — усиление секреции желудочно-кишечного тракта приводит к увеличению объема и мягкости каловых масс, а более интенсивная перистальтика способствует опорожнению кишечника. Эффективность существующих методов лечения запоров, вызванных опиоидами, ограничена - они эффективны примерно в 50% случаев, часто имеют побочные эффекты, такие как спазмы в животе и диарея, и, что наиболее важно, не воздействуют на патобиологическую основу запоров, вызванных опиоидами. Опиоиды в целом и метадон в частности воздействуют на периферические опиоидные рецепторы, расположенные в мышечно-кишечном и подслизистом сплетениях, и вызывают расслабление продольных и повышенный тонус внутренней циркулярной гладкой мускулатуры, а также снижение секреции желудочно-кишечного тракта, что, в свою очередь, приводит к запорам. Наиболее логичным терапевтическим подходом к лечению вызванных опиоидами запоров при ММТ было бы использование опиоидов, вызывающих избирательное локальное изменение активации μ-опиоидов, с опиоидным антагонистом периферического действия, таким как налоксон, который при пероральном введении не оказывает системного действия из-за чрезвычайно низкой пероральной биодоступности.

Цели Основной целью является оценка эффективности комбинации метадона и налоксона в соотношении 50:1 для лечения опиоидных запоров у пациентов с ЗМТ. Вторичной целью исследования является оценка вероятности развития симптомов отмены опиоидов у пациентов с ЗМТ, получающих комбинацию метадона и налоксона, по сравнению с теми, кто получает только метадон.

Дизайн Исследование имеет двойной слепой плацебо-контролируемый перекрестный дизайн: после подписания информированного согласия и первоначальной оценки 20 субъектов, отвечающих критериям приемлемости, будут рандомизированы в одну из двух групп: группа А будет получать комбинацию метадона и налоксона в соотношении 50: 1 показал себя безопасным и эффективным в других испытаниях в течение 1-й недели исследования, а метадон — только в течение 2-й недели исследования. Группа Б будет получать метадон только в течение 1-й недели исследования и комбинацию метадона и налоксона в соотношении 50:1 в течение 2-й недели исследования. Таким образом, все участники будут получать комбинацию метадона и налоксона в течение одной недели и только метадон в течение одной недели. Ни участники исследования, ни фармацевты, наблюдающие за дозами, ни исследовательский персонал не будут знать, добавляют ли налоксон к метадоновым препаратам испытуемых. Распределение в группу A или группу B будет производиться случайным образом. Служба управления фармацевтическими исследованиями подготовит код рандомизации таким образом, чтобы после каждых 4 субъектов было сбалансированное назначение. Функционирование кишечника будет оцениваться количественно, в первую очередь, с использованием индекса функции кишечника (BFI) при первоначальной оценке и в конце первой (8-й день) и второй недели исследования (15-й день). Также каждый день перед введением следующей дозы метадона будут собираться данные о количестве полных спонтанных дефекаций (CSBM), их временной связи с приемом лекарств и исходе. В дополнение к параметрам функционирования кишечника ежедневно будет вводиться субъективная шкала отмены опиатов (SOWS) для оценки потенциальных симптомов отмены опиоидов.

Статистические методы/анализ данных Первичной конечной точкой исследования является уменьшение тяжести симптомов запора, измеренное по разнице между баллами BFI, полученными после одной недели приема комбинации метадона и налоксона и после одной недели приема только метадона. Вторичной конечной точкой исследования является возникновение симптомов отмены опиоидов, измеренное по разнице между средними баллами SOWS, получаемыми ежедневно в течение каждой из двух недель исследования. Парный t-критерий будет использоваться для сравнения BFI и среднего количества CSBM между неделями лечения комбинацией метадона и налоксона и только метадоном, а также для сравнения средних баллов SOWS между неделями лечения комбинацией метадона и налоксона. и только метадон.