Estudio de factibilidad de naloxona oral para el tratamiento del estreñimiento inducido por metadona

Antecedentes y justificación El estreñimiento inducido por opioides es el efecto secundario más común de la terapia con opioides: según los entornos, hasta el 90 % de los pacientes que toman opioides experimentan estreñimiento, siendo la estimación más conservadora entre los pacientes con TMM del 30 %. Actualmente, el tratamiento recomendado para el estreñimiento inducido por opioides incluye una combinación de ablandadores de heces, estimulantes y laxantes osmóticos: el aumento de las secreciones gastrointestinales da como resultado un mayor volumen y suavidad de las masas fecales, y un peristaltismo más intenso promueve la micción intestinal. La efectividad de los tratamientos existentes para el estreñimiento inducido por opioides es limitada: son efectivos en aproximadamente el 50% de los casos, a menudo tienen efectos secundarios como calambres abdominales y diarrea y, lo que es más importante, no abordan la base patobiológica del estreñimiento inducido por opioides. Los opioides en general y la metadona en particular actúan sobre los receptores opioides periféricos ubicados en el plexo mientérico y submucoso y provocan la relajación de los músculos lisos longitudinales y el aumento del tono de los músculos circulares internos, así como la disminución de las secreciones gastrointestinales que a su vez provocan estreñimiento. El enfoque terapéutico más lógico para el tratamiento del estreñimiento inducido por opiáceos en MMT sería el uso de opiáceos que provocan una reversión local selectiva de la activación de opiáceos μ con un antagonista opiáceo de acción periférica como la naloxona, que cuando se administra por vía oral no tiene efectos sistémicos debido a a una biodisponibilidad oral extremadamente baja.

Objetivos El objetivo principal es evaluar la eficacia de una combinación de metadona y naloxona en proporción 50:1 para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con TMM. El objetivo secundario del estudio es evaluar la probabilidad de desarrollar síntomas de abstinencia de opiáceos en pacientes con MMT que reciben una combinación de metadona y naloxona en comparación con aquellos que reciben metadona sola.

Diseño El estudio tiene un diseño cruzado, doble ciego, controlado con placebo: luego de firmar el consentimiento informado y la evaluación inicial, 20 sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: el grupo A recibirá una combinación de metadona y naloxona en una proporción de 50: 1 demostró ser seguro y eficaz en otros ensayos durante la semana 1 del estudio y la metadona solo durante la semana 2 del estudio. El grupo B recibirá metadona solo durante la semana 1 del estudio y una combinación de metadona y naloxona en una proporción de 50:1 durante la semana 2 del estudio. Por lo tanto, todos los participantes recibirán una combinación de metadona y naloxona durante una semana y metadona sola durante una semana. Ni los participantes del estudio, ni los farmacéuticos que observan las dosis, ni el personal del estudio sabrán si se agrega naloxona a las preparaciones de metadona de los sujetos. La asignación al Grupo A o al Grupo B se hará por asignación aleatoria. El servicio de gestión de medicamentos de investigación farmacéutica elaborará el código de aleatorización de forma que haya una asignación equilibrada cada 4 sujetos. El funcionamiento intestinal se evaluará cuantitativamente principalmente mediante el índice de función intestinal (BFI) en la evaluación inicial y al final de las semanas uno (día 8) y dos del estudio (día 15). Además, todos los días antes de la administración de la siguiente dosis de metadona se recopilarán datos sobre el número de evacuaciones intestinales espontáneas completas (CSBM), su relación temporal con la administración del medicamento y el resultado. Además de los parámetros del funcionamiento intestinal, se administrará diariamente la Escala subjetiva de abstinencia de opiáceos (SOWS, por sus siglas en inglés) para evaluar los posibles síntomas de abstinencia de opiáceos.

Métodos estadísticos/Análisis de datos El criterio principal de valoración del estudio es la reducción de la gravedad de los síntomas de estreñimiento medida por la diferencia entre las puntuaciones del BFI tomadas después de una semana de recibir una combinación de metadona y naloxona y después de una semana de recibir solo metadona. El criterio de valoración secundario del estudio es la aparición de síntomas de abstinencia de opiáceos medidos por la diferencia entre las puntuaciones SOWS medias tomadas diariamente durante cada una de las dos semanas del estudio. Se usará la prueba t pareada para comparar el BFI y el número medio de CSBM entre las semanas de tratamiento con una combinación de metadona y naloxona y metadona sola, así como para comparar las puntuaciones SOWS promedio entre las semanas de tratamiento con una combinación de metadona y naloxona. y metadona sola.