Studio di fattibilità del naloxone orale per il trattamento della costipazione indotta da metadone

Contesto e fondamento logico La costipazione indotta da oppioidi è l'effetto collaterale più comune della terapia con oppioidi - a seconda delle impostazioni, fino al 90% dei pazienti che assumono oppioidi sperimenta stitichezza con la stima più prudente tra i pazienti MMT che è del 30%. Attualmente, il trattamento raccomandato per la stitichezza indotta da oppioidi comprende una combinazione di emollienti delle feci, stimolanti e lassativi osmotici: l'aumento delle secrezioni gastrointestinali determina un aumento del volume e della morbidezza delle masse fecali e una peristalsi più intensa favorisce lo svuotamento intestinale. L'efficacia dei trattamenti esistenti per la stitichezza indotta da oppioidi è limitata: sono efficaci in circa il 50% dei casi, spesso hanno effetti collaterali come crampi addominali e diarrea e, cosa più importante, non affrontano le basi patobiologiche della stitichezza indotta da oppioidi. Gli oppioidi in generale e il metadone in particolare agiscono sui recettori oppioidi periferici situati nel plesso mioenterico e sottomucoso e provocano il rilassamento longitudinale e l'aumento del tono della muscolatura liscia circolare interna, nonché una diminuzione delle secrezioni gastrointestinali che a loro volta provocano costipazione. L'approccio terapeutico più logico al trattamento della costipazione indotta da oppioidi nella MMT consisterebbe nell'utilizzare oppioidi che causano l'inversione locale selettiva dell'attivazione μ-oppioide con un antagonista oppioide ad azione periferica come il naloxone, che quando somministrato per via orale non ha effetti sistemici a causa biodisponibilità orale estremamente bassa.

Obiettivi L'obiettivo primario è valutare l'efficacia di una combinazione di metadone e naloxone in rapporto 50:1 per il trattamento della costipazione indotta da oppioidi nei pazienti affetti da MMT. L'obiettivo secondario dello studio è valutare la probabilità di sviluppo di sintomi di astinenza da oppioidi nei pazienti MMT che ricevono una combinazione di metadone e naloxone rispetto a quelli che ricevono solo metadone.

Lo studio di progettazione ha un design crossover in doppio cieco controllato con placebo: dopo aver firmato il consenso informato e la valutazione iniziale, 20 soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno randomizzati in uno dei due gruppi: il gruppo A riceverà una combinazione di metadone e naloxone in un rapporto di 50: 1 si è dimostrato sicuro ed efficace in altri studi durante la settimana 1 dello studio e il metadone solo durante la settimana 2 dello studio. Il gruppo B riceverà metadone solo durante la settimana 1 dello studio e una combinazione di metadone e naloxone in un rapporto di 50:1 durante la settimana 2 dello studio. Pertanto, tutti i partecipanti riceveranno una combinazione di metadone e naloxone per una settimana e solo metadone per una settimana. Né i partecipanti allo studio, né i farmacisti che osservano le dosi, né il personale dello studio sapranno se il naloxone viene aggiunto alle preparazioni di metadone dei soggetti. L'assegnazione al gruppo A o al gruppo B avverrà mediante assegnazione casuale. Il servizio di gestione dei farmaci per la ricerca in farmacia preparerà il codice di randomizzazione in modo tale che ci sia un'assegnazione equilibrata dopo ogni 4 soggetti. Il funzionamento intestinale sarà valutato quantitativamente principalmente utilizzando l'indice di funzione intestinale (BFI) alla valutazione iniziale e alla fine delle settimane uno (giorno 8) e due dello studio (giorno 15). Anche i dati sul numero di movimenti intestinali spontanei completi (CSBM), la loro relazione temporale con la somministrazione del farmaco e l'esito saranno raccolti ogni giorno prima della somministrazione della successiva dose di metadone. Oltre ai parametri del funzionamento intestinale, verrà somministrata giornalmente la scala soggettiva di astinenza da oppiacei (SOWS) per valutare i potenziali sintomi di astinenza da oppiacei.

Metodi statistici/Analisi dei dati L'endpoint primario dello studio è la riduzione della gravità dei sintomi di costipazione misurata dalla differenza tra i punteggi BFI rilevati dopo una settimana di somministrazione di una combinazione di metadone e naloxone e dopo una settimana di assunzione di solo metadone. L'endpoint secondario dello studio è l'insorgenza di sintomi di astinenza da oppiacei misurati dalla differenza tra i punteggi medi SOWS rilevati giornalmente durante ciascuna delle due settimane dello studio. Il t-test accoppiato verrà utilizzato per confrontare il BFI e il numero medio di CSBM tra le settimane di trattamento con una combinazione di metadone e naloxone e metadone da solo, nonché per confrontare i punteggi SOWS medi tra le settimane di trattamento con una combinazione di metadone e naloxone e solo metadone.