Gjennomførbarhetsstudie av oral nalokson for behandling av metadon-indusert forstoppelse

Bakgrunn og begrunnelse Opioid-indusert forstoppelse er den vanligste bivirkningen av opioidbehandling - avhengig av innstillingene opplever opptil 90 % av pasientene som tar opioider forstoppelse, med det mest konservative anslaget blant MMT-pasienter på 30 %. Foreløpig inkluderer den anbefalte behandlingen for opioidindusert forstoppelse en kombinasjon av avføringsmyknere, sentralstimulerende midler og osmotiske avføringsmidler - økt gastrointestinale sekresjon resulterer i økt volum og mykhet av fekale masser, og mer intens peristaltikk fremmer tarmtømning. Effektiviteten til eksisterende behandlinger for opioid-indusert forstoppelse er begrenset – de er effektive i omtrent 50 % av tilfellene, har ofte bivirkninger som magekramper og diaré og, viktigst av alt, tar de ikke for seg det patobiologiske grunnlaget for opioid-indusert forstoppelse. Opioider generelt og metadon spesielt virker på perifere opioidreseptorer lokalisert i myenteric og submucosal plexus og forårsaker avslapning av langsgående og økt tonus i indre sirkulære glatte muskler samt reduserte gastrointestinale sekresjoner som igjen resulterer i obstipasjon. Den mest logiske terapeutiske tilnærmingen til behandling av opioidindusert forstoppelse ved MMT vil være å bruke opioider som forårsaker selektiv lokal reversering av μ-opioidaktivering med en perifert virkende opioidantagonist som nalokson, som når den administreres oralt ikke har systemiske effekter pga. til ekstremt lav oral biotilgjengelighet.

Mål Hovedmålet er å evaluere effektiviteten av en kombinasjon av metadon og nalokson i 50:1 for behandling av opioid-indusert forstoppelse hos MMT-pasienter. Det sekundære målet med studien er å vurdere sannsynligheten for utvikling av opioidabstinenssymptomer hos MMT-pasienter som får kombinasjon av metadon og nalokson sammenlignet med de som kun får metadon.

Designstudien har en dobbeltblind placebokontrollert crossover-design: etter signering av informert samtykke og innledende vurdering vil 20 forsøkspersoner som oppfyller kvalifikasjonskriteriene bli randomisert i en av to grupper: gruppe A vil motta en kombinasjon av metadon og nalokson i forholdet 50: 1 vist å være trygg og effektiv i andre studier i uke 1 av studien og metadon kun i uke 2 av studien. Gruppe B vil kun motta metadon i løpet av uke 1 av studien og kombinasjon av metadon og nalokson i forholdet 50:1 i løpet av uke 2 av studien. Dermed vil alle deltakere få kombinasjon av metadon og nalokson i en uke og metadon alene i en uke. Verken studiedeltakere, farmasøyter som observerer dosene eller studiepersonell vil vite om nalokson tilsettes forsøkspersonens metadonpreparater. Tildeling til gruppe A eller gruppe B vil skje ved stikkprøver. Apotekets forskningsmedisineringstjeneste vil utarbeide randomiseringskoden slik at det blir en balansert oppgave etter hvert 4 emne. Tarmfunksjonen vil bli vurdert kvantitativt primært ved hjelp av tarmfunksjonsindeksen (BFI) ved første vurdering og ved slutten av uke én (dag 8) og to av studien (dag 15). Data om antall komplette spontane avføringer (CSBM), deres tidsmessige forhold til medisinadministrasjon og utfall vil også bli samlet inn hver dag før administrasjon av neste dose metadon. I tillegg til parametere for tarmfunksjon vil Subjective Opiat Abstinensskala (SOWS) administreres daglig for å vurdere potensielle opioidabstinenssymptomer.

Statistiske metoder/dataanalyse Primært endepunkt for studien er reduksjonen av alvorlighetsgraden av forstoppelsessymptomer målt ved forskjellen mellom BFI-skåre tatt etter én uke med kombinasjon av metadon og nalokson og etter én uke med kun metadon. Sekundært endepunkt for studien er forekomsten av opioidabstinenssymptomer målt ved forskjellen mellom gjennomsnittlig SOWS-skåre tatt daglig i løpet av hver av to uker av studien. Paret t-test vil bli brukt for å sammenligne BFI og gjennomsnittlig antall CSBM mellom behandlingsukene med en kombinasjon av metadon og nalokson og metadon alene, samt for å sammenligne gjennomsnittlige SOWS-skårer mellom behandlingsukene med en kombinasjon av metadon og nalokson og metadon alene.