Genomförbarhetsstudie av oral naloxon för behandling av metadoninducerad förstoppning

Bakgrund och motivering Opioidinducerad förstoppning är den vanligaste biverkningen av opioidbehandling - beroende på inställningarna upplever upp till 90 % av patienterna som tar opioider förstoppning, och den mest konservativa uppskattningen bland MMT-patienter är 30 %. För närvarande inkluderar den rekommenderade behandlingen för opioidinducerad förstoppning en kombination av avföringsmjukgörare, stimulantia och osmotiska laxermedel - ökade gastrointestinala sekret resulterar i ökad volym och mjukhet av fekala massor, och mer intensiv peristaltik främjar tarmtömning. Effektiviteten av befintliga behandlingar för opioidinducerad förstoppning är begränsad – de är effektiva i cirka 50 % av fallen, har ofta biverkningar som bukkramper och diarré och, viktigast av allt, tar de inte upp den patobiologiska grunden för opioidinducerad förstoppning. Opioider i allmänhet och metadon i synnerhet verkar på perifera opioidreceptorer belägna i myenteric och submucosal plexus och orsakar avslappning av longitudinell och ökad tonus i inre cirkulära glatta muskler samt minskade gastrointestinala sekret som i sin tur resulterar i förstoppning. Det mest logiska terapeutiska tillvägagångssättet för behandling av opioidinducerad förstoppning vid MMT skulle vara att använda opioider som orsakar selektiv lokal reversering av μ-opioidaktivering med en perifert verkande opioidantagonist som naloxon, som när den administreras oralt inte har systemiska effekter p.g.a. till extremt låg oral biotillgänglighet.

Mål Det primära målet är att utvärdera effektiviteten av en kombination av metadon och naloxon i 50:1 för behandling av opioidinducerad förstoppning hos MMT-patienter. Det sekundära syftet med studien är att bedöma sannolikheten för utveckling av opioidabstinenssymtom hos MMT-patienter som får en kombination av metadon och naloxon jämfört med de som endast får metadon.

Designstudien har en dubbelblind placebokontrollerad crossover-design: efter att ha undertecknat informerat samtycke och initial bedömning kommer 20 försökspersoner som uppfyller behörighetskriterierna att randomiseras till en av två grupper: grupp A kommer att få en kombination av metadon och naloxon i ett förhållande av 50: 1 visade sig vara säker och effektiv i andra prövningar under vecka 1 av studien och metadon endast under vecka 2 av studien. Grupp B kommer att få metadon endast under vecka 1 av studien och kombination av metadon och naloxon i förhållandet 50:1 under vecka 2 av studien. Således kommer alla deltagare att få en kombination av metadon och naloxon under en vecka och enbart metadon i en vecka. Varken studiedeltagare, farmaceuter som observerar doserna eller studiepersonal kommer att veta om naloxon tillsätts till försökspersoners metadonpreparat. Tilldelning till Grupp A eller Grupp B kommer att ske genom slumpmässig tilldelning. Apoteksforskningstjänsten för läkemedelshantering kommer att förbereda randomiseringskoden så att det blir en balanserad uppgift efter var fjärde ämnen. Tarmfunktionen kommer att bedömas kvantitativt i första hand med hjälp av tarmfunktionsindex (BFI) vid initial bedömning och i slutet av vecka ett (dag 8) och två av studien (dag 15). Även data om antalet fullständiga spontana tarmrörelser (CSBM), deras tidsmässiga samband med medicinadministrering och resultat kommer att samlas in varje dag före administrering av nästa dos metadon. Utöver parametrar för tarmfunktion kommer Subjective Opiat Abstinensskala (SOWS) att administreras dagligen för att bedöma potentiella abstinenssymtom för opioid.

Statistiska metoder/dataanalys Studiens primära effektmått är minskningen av svårighetsgraden av förstoppningssymptom mätt som skillnaden mellan BFI-poäng tagna efter en veckas behandling med kombinationen av metadon och naloxon och efter en veckas behandling med endast metadon. Sekundärt effektmått för studien är förekomsten av abstinenssymtom på opioid mätt som skillnaden mellan de genomsnittliga SOWS-poängen tagna dagligen under var och en av två veckor av studien. Parat t-test kommer att användas för att jämföra BFI och genomsnittligt antal CSBM mellan behandlingsveckorna med en kombination av metadon och naloxon och enbart metadon samt för att jämföra genomsnittliga SOWS-poäng mellan behandlingsveckorna med en kombination av metadon och naloxon och enbart metadon.