Gennemførlighedsundersøgelse af oral naloxon til behandling af metadon-induceret obstipation

Baggrund og begrundelse Opioid-induceret forstoppelse er den mest almindelige bivirkning ved opioidbehandling - afhængigt af indstillingerne oplever op til 90 % af patienterne, der tager opioider, forstoppelse med det mest konservative skøn blandt MMT-patienter på 30 %. I øjeblikket omfatter den anbefalede behandling for opioid-induceret obstipation en kombination af afføringsblødgørende midler, stimulanser og osmotiske afføringsmidler - øget gastrointestinale sekreter resulterer i øget volumen og blødhed af fækale masser, og mere intens peristaltik fremmer tarmtømning. Effektiviteten af ​​eksisterende behandlinger mod opioid-induceret obstipation er begrænset – de er effektive i cirka 50 % af tilfældene, har ofte bivirkninger såsom mavekramper og diarré og, vigtigst af alt, behandler de ikke det patobiologiske grundlag for opioid-induceret obstipation. Opioider generelt og metadon i særdeleshed virker på perifere opioidreceptorer lokaliseret i myenterisk og submucosal plexus og forårsager afslapning af langsgående og øget tonus af indre cirkulære glatte muskler samt nedsat gastrointestinalt sekret, som igen resulterer i obstipation. Den mest logiske terapeutiske tilgang til behandling af opioid-induceret obstipation i MMT ville være at bruge opioider, der forårsager selektiv lokal reversering af μ-opioidaktivering med en perifert virkende opioidantagonist, såsom naloxon, som, når det administreres oralt, ikke har systemiske virkninger pga. til ekstrem lav oral biotilgængelighed.

Formål Det primære formål er at evaluere effektiviteten af ​​en kombination af metadon og naloxon i 50:1 til behandling af opioid-induceret obstipation hos MMT-patienter. Det sekundære formål med undersøgelsen er at vurdere sandsynligheden for udvikling af opioidabstinenssymptomer hos MMT-patienter, som får en kombination af metadon og naloxon sammenlignet med dem, der kun får metadon.

Designstudiet har et dobbeltblindt placebokontrolleret crossover-design: efter underskrivelse af informeret samtykke og indledende vurdering vil 20 forsøgspersoner, der opfylder berettigelseskriterierne, blive randomiseret i en af ​​to grupper: gruppe A vil modtage en kombination af metadon og naloxon i et forhold på 50: 1 vist at være sikker og effektiv i andre forsøg i uge 1 af undersøgelsen og metadon kun i uge 2 af undersøgelsen. Gruppe B vil kun modtage metadon i uge 1 af undersøgelsen og kombination af metadon og naloxon i forholdet 50:1 i uge 2 af undersøgelsen. Alle deltagere vil således modtage kombination af metadon og naloxon i en uge og metadon alene i en uge. Hverken forsøgsdeltagere, farmaceuter, der observerer doserne, eller undersøgelsespersonale vil vide, om der tilsættes naloxon til forsøgspersonernes metadonpræparater. Tildeling til gruppe A eller gruppe B vil ske ved tilfældig tildeling. Apotekets forskningsmedicineringstjeneste vil udarbejde randomiseringskoden, således at der vil være en balanceret opgave efter hvert 4 emner. Tarmfunktion vil blive vurderet kvantitativt primært ved hjælp af tarmfunktionsindekset (BFI) ved indledende vurdering og i slutningen af ​​uge 1 (dag 8) og to af undersøgelsen (dag 15). Data om antallet af fuldstændige spontane afføringer (CSBM'er), deres tidsmæssige forhold til medicinadministration og udfald vil blive indsamlet hver dag før administration af den næste dosis metadon. Ud over parametre for tarmfunktion vil Subjective Opiat Abstinensskala (SOWS) blive administreret dagligt for at vurdere potentielle opioidabstinenssymptomer.

Statistiske metoder/dataanalyse Undersøgelsens primære endepunkt er reduktionen af ​​sværhedsgraden af ​​forstoppelsessymptomer målt ved forskellen mellem BFI-scoringer taget efter en uges modtagelse af kombinationen af ​​metadon og naloxon og efter en uges behandling med kun metadon. Undersøgelsens sekundære endepunkt er forekomsten af ​​opioidabstinenssymptomer målt ved forskellen mellem de gennemsnitlige SOWS-scores taget dagligt i løbet af hver af de to uger af undersøgelsen. Parret t-test vil blive brugt til at sammenligne BFI og gennemsnitligt antal CSBM'er mellem behandlingsuger med en kombination af metadon og naloxon og metadon alene samt til at sammenligne gennemsnitlige SOWS-score mellem behandlingsuger med en kombination af metadon og naloxon og metadon alene.