Estudo de viabilidade da naloxona oral para tratamento da constipação induzida por metadona

Antecedentes e justificativa A constipação induzida por opioides é o efeito colateral mais comum da terapia com opioides - dependendo das configurações, até 90% dos pacientes que tomam opioides apresentam constipação, com a estimativa mais conservadora entre os pacientes com TMM sendo de 30%. Atualmente, o tratamento recomendado para constipação induzida por opioides inclui uma combinação de emolientes fecais, estimulantes e laxantes osmóticos - o aumento das secreções gastrointestinais resulta em aumento do volume e maciez das massas fecais, e o peristaltismo mais intenso promove a micção intestinal. A eficácia dos tratamentos existentes para constipação induzida por opioides é limitada - eles são eficazes em aproximadamente 50% dos casos, geralmente apresentam efeitos colaterais como cólicas abdominais e diarreia e, mais importante, não abordam a base patobiológica da constipação induzida por opioides. Os opioides em geral e a metadona em particular atuam nos receptores opioides periféricos localizados nos plexos mioentérico e submucoso e causam relaxamento longitudinal e aumento do tônus ​​dos músculos lisos circulares internos, bem como diminuição das secreções gastrointestinais que, por sua vez, resultam em constipação. A abordagem terapêutica mais lógica para o tratamento da constipação induzida por opioides no MMT seria o uso de opioides que causam reversão local seletiva da ativação do opioide μ com um antagonista opioide de ação periférica, como a naloxona, que quando administrado por via oral não tem efeitos sistêmicos devido a uma biodisponibilidade oral extremamente baixa.

Objetivos O objetivo principal é avaliar a eficácia de uma combinação de metadona e naloxona em 50:1 para o tratamento da constipação induzida por opioides em pacientes com MMT. O objetivo secundário do estudo é avaliar a probabilidade de desenvolvimento de sintomas de abstinência de opioides em pacientes com MMT que recebem combinação de metadona e naloxona em comparação com aqueles que recebem apenas metadona.

Projeto O estudo tem um projeto cruzado duplo-cego controlado por placebo: após a assinatura do consentimento informado e avaliação inicial, 20 indivíduos que atendem aos critérios de elegibilidade serão randomizados em um dos dois grupos: o grupo A receberá a combinação de metadona e naloxona em uma proporção de 50: 1 demonstrou ser seguro e eficaz em outros ensaios durante a semana 1 do estudo e a metadona apenas durante a semana 2 do estudo. O grupo B receberá metadona apenas durante a semana 1 do estudo e combinação de metadona e naloxona na proporção de 50:1 durante a semana 2 do estudo. Assim, todos os participantes receberão combinação de metadona e naloxona por uma semana e metadona sozinha por uma semana. Nem os participantes do estudo, nem os farmacêuticos que observam as doses, nem o pessoal do estudo saberão se a naloxona foi adicionada às preparações de metadona dos indivíduos. A alocação para o Grupo A ou Grupo B será feita por atribuição aleatória. O serviço de gerenciamento de medicamentos para pesquisa em farmácia preparará o código de randomização de forma que haja uma atribuição balanceada a cada 4 indivíduos. O funcionamento intestinal será avaliado quantitativamente principalmente usando o Índice de Função Intestinal (BFI) na avaliação inicial e no final das semanas um (dia 8) e dois do estudo (dia 15). Também dados sobre o número de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs), sua relação temporal com a administração de medicamentos e resultados serão coletados todos os dias antes da administração da próxima dose de metadona. Além dos parâmetros do funcionamento intestinal, a Escala Subjetiva de Abstinência de Opiáceos (SOWS) será administrada diariamente para avaliar possíveis sintomas de abstinência de opiáceos.

Métodos estatísticos/Análise de dados O objetivo primário do estudo é a redução da gravidade dos sintomas de constipação conforme medido pela diferença entre os escores BFI obtidos após uma semana recebendo a combinação de metadona e naloxona e após uma semana recebendo apenas metadona. O objetivo secundário do estudo é a ocorrência de sintomas de abstinência de opioides medidos pela diferença entre as pontuações médias do SOWS tomadas diariamente durante cada uma das duas semanas do estudo. O teste t pareado será usado para comparar BFI e número médio de CSBMs entre as semanas de tratamento com uma combinação de metadona e naloxona e metadona sozinha, bem como para comparar pontuações médias de SOWS entre as semanas de tratamento com uma combinação de metadona e naloxona e metadona sozinha.