Studium wykonalności doustnego naloksonu w leczeniu zaparć wywołanych metadonem

Tło i uzasadnienie Zaparcia wywołane opioidami są najczęstszym działaniem niepożądanym terapii opioidowej – w zależności od warunków, zaparcia doświadczają nawet 90% pacjentów przyjmujących opioidy, przy czym najbardziej konserwatywne szacunki wśród pacjentów z MMT wynoszą 30%. Obecnie zalecanym sposobem leczenia zaparć poopioidowych jest łączenie środków zmiękczających stolec, pobudzających i osmotycznych środków przeczyszczających – wzmożone wydzielanie żołądkowo-jelitowe skutkuje zwiększeniem objętości i miękkości masy kałowej, a wzmożona perystaltyka sprzyja wypróżnianiu. Skuteczność istniejących metod leczenia zaparć wywołanych opioidami jest ograniczona – są one skuteczne w około 50% przypadków, często wywołują skutki uboczne, takie jak skurcze brzucha i biegunki, a co najważniejsze, nie usuwają patologicznych podstaw zaparć wywołanych opioidami. Opioidy ogólnie, a metadon w szczególności, działają na obwodowe receptory opioidowe zlokalizowane w splotach mięśniówki jelitowej i podśluzówkowej i powodują rozluźnienie podłużne i zwiększone napięcie mięśni gładkich okrężnych wewnętrznych oraz zmniejszenie wydzielania żołądkowo-jelitowego, co z kolei prowadzi do zaparć. Najbardziej logicznym podejściem terapeutycznym do leczenia zaparć wywołanych opioidami w MMT byłoby stosowanie opioidów powodujących selektywne miejscowe odwrócenie aktywacji μ-opioidów za pomocą działającego obwodowo antagonisty opioidów, takiego jak nalokson, który po podaniu doustnym nie ma działania ogólnoustrojowego z powodu do wyjątkowo niskiej biodostępności po podaniu doustnym.

Cele Głównym celem jest ocena skuteczności połączenia metadonu i naloksonu w proporcji 50:1 w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z MMT. Celem drugorzędowym badania jest ocena prawdopodobieństwa wystąpienia objawów odstawiennych opioidów u pacjentów z MMT otrzymujących kombinację metadonu i naloksonu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sam metadon.

Projekt badania ma podwójnie ślepy, kontrolowany placebo schemat naprzemienny: po podpisaniu świadomej zgody i wstępnej ocenie 20 osób spełniających kryteria kwalifikacyjne zostanie losowo przydzielonych do jednej z dwóch grup: grupa A otrzyma kombinację metadonu i naloksonu w stosunku 50: 1 okazał się bezpieczny i skuteczny w innych badaniach w pierwszym tygodniu badania, a metadon tylko w drugim tygodniu badania. Grupa B otrzyma metadon tylko podczas 1. tygodnia badania i połączenie metadonu i naloksonu w stosunku 50:1 podczas 2. tygodnia badania. W ten sposób wszyscy uczestnicy otrzymają kombinację metadonu i naloksonu przez jeden tydzień i sam metadon przez jeden tydzień. Ani uczestnicy badania, ani farmaceuci obserwujący dawki, ani personel badawczy nie będą wiedzieć, czy nalokson jest dodawany do preparatów metadonu badanych. Przydział do grupy A lub grupy B nastąpi w drodze losowania. Usługa zarządzania lekami w zakresie badań aptecznych przygotuje kod randomizacji w taki sposób, że po każdych 4 osobach będzie przydzielany zrównoważony przydział. Funkcjonowanie jelit zostanie ocenione ilościowo przede wszystkim przy użyciu wskaźnika funkcji jelit (BFI) podczas wstępnej oceny i pod koniec pierwszego (dzień 8) i drugiego tygodnia badania (dzień 15). Codziennie przed podaniem kolejnej dawki metadonu zbierane będą również dane dotyczące liczby całkowitych spontanicznych wypróżnień (CSBM), ich związku czasowego z podaniem leku i wyniku. Oprócz parametrów pracy jelit codziennie będzie podawana subiektywna skala odstawienia opiatów (SOWS) w celu oceny potencjalnych objawów odstawienia opioidów.

Metody statystyczne/Analiza danych Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest zmniejszenie nasilenia objawów zaparcia, mierzone różnicą między wynikami BFI uzyskanymi po tygodniu otrzymywania kombinacji metadonu i naloksonu i po tygodniu otrzymywania samego metadonu. Drugorzędowym punktem końcowym badania było występowanie objawów odstawienia opioidów, mierzone różnicą między średnimi punktacjami SOWS mierzonymi codziennie podczas każdego z dwóch tygodni badania. Sparowany test t zostanie wykorzystany do porównania BFI i średniej liczby CSBM między tygodniami leczenia kombinacją metadonu i naloksonu i samego metadonu, a także do porównania średnich wyników SOWS między tygodniami leczenia kombinacją metadonu i naloksonu i sam metadon.