Évaluation de [11C]ER176 pour imager la protéine translocatrice dans le cerveau et l'ensemble du corps de personnes en bonne santé

Objectif

La protéine translocatrice 18 kDa (TSPO) est fortement exprimée dans la microglie activée et les astrocytes réactifs dans le cerveau, et elle peut donc être un biomarqueur utile de la neuroinflammation. Nous avons développé [(11)C]PBR28 comme radioligand de tomographie par émission de positrons (TEP) pour se lier à TSPO et mesurer sa densité. Bien que [(11)C]PBR28 ait un signal spécifique in vivo élevé, il est très sensible aux états d'affinité élevée et faible de TSPO, qui sont causés par le polymorphisme nucléotidique simple (SNP) rs6971 dans le quatrième exon du gène TSPO résultant dans une substitution non conservatrice d'alanine en thréonine en position 147 de la protéine TSPO codée. Cette mutation co-dominante donne trois groupes génétiques : HH, HL et LL, où H est la forme de haute affinité et L est la forme de faible affinité. La fréquence de l'allèle L est d'environ 30 % ; ainsi, la fréquence de l'homozygote LL est d'environ 9 %. L'affinité de PBR28 pour les formes H et L diffère d'environ 50 fois ; ainsi, les porteurs LL ne fournissent aucun signal mesurable dans le cerveau à partir de [(11)C]PBR28. Nous avons récemment développé un nouveau ligand TSPO ER176, dont l'affinité ne diffère que de 1,2 fois et, par conséquent, les porteurs de LL devraient fournir une absorption mesurable du cerveau. Le but de cette étude est d'évaluer le potentiel de [(11)C]ER176 à imager la TSPO dans le cerveau, de caractériser sa sensibilité de liaison dans les poumons de sujets sains des trois groupes génétiques et d'effectuer une imagerie du corps entier pour la biodistribution et l'estimation. de la dosimétrie des rayonnements chez l'homme.

Le présent protocole utilisera un nouveau ligand PET [(11)C]ER176 pour 1) effectuer une analyse initiale du corps entier après l'injection de [(11)C]ER176 chez un seul volontaire sain pour confirmer la distribution généralisée de la radioactivité à différents organes du corps (phase 0); 2) effectuer des scintigraphies cérébrales cinétiques chez des volontaires sains de 3 génotypes différents, avec environ la moitié de ces volontaires subissant des scintigraphies pulmonaires au cours de la même session (phase 1), et ; 3) réaliser une imagerie corps entier chez des volontaires sains (Phase 2).

Cette étude évaluera la robustesse relative de la quantification absolue de TSPO dans le cerveau de sujets sains, en utilisant une fonction d'entrée artérielle et une modélisation pharmacocinétique. De plus, l'imagerie pulmonaire fournira une sensibilité de liaison in vivo du [(11)C]ER176 au génotype TSPO. De plus, l'imagerie du corps entier permettrait d'estimer les doses de rayonnement absorbées pour une utilisation future du [(11)C]ER176 dans des études cliniques.

Population étudiée

Nous sélectionnerons jusqu'à 36 volontaires adultes sains de sexe féminin et masculin (âgés de 18 ans et plus) de 3 génotypes différents de TSPO pour l'imagerie cérébrale, et jusqu'à 11 volontaires sains supplémentaires pour l'analyse dosimétrique du corps entier.

Conception

Pour la quantification absolue de TSPO, jusqu'à 36 témoins sains (jusqu'à 12 chacun des trois génotypes de TSPO) auront une imagerie TEP cérébrale à l'aide de [(11)C]ER176 et ces sujets auront la ligne artérielle et une IRM cérébrale. Chez environ la moitié de ces sujets de chaque groupe de génotypes, les poumons seront scannés au cours de la même session. Pour la dosimétrie des rayonnements du [(11)C]ER176, jusqu'à 11 sujets subiront une imagerie TEP corps entier. Ces sujets n'auront pas de lignes artérielles et d'IRM.

Mesures des résultats

Les principaux critères de jugement sont les suivants : (a) Pour évaluer la quantification absolue de TSPO avec [(11)C]ER176, nous déterminerons l'identifiabilité et la stabilité temporelle du volume de distribution dans le cerveau calculé avec une modélisation compartimentale. La différence dans les volumes de distribution moyens entre les sujets avec différents génotypes serait utilisée pour évaluer la sensibilité au génotype de [(11)C]ER176. (b) Pour évaluer la biodistribution et la dosimétrie du corps entier de [(11)C]ER176, nous utiliserons les courbes temps-activité des organes.

En tant que critère de jugement secondaire, nous examinerons l'effet du polymorphisme sur la liaison [(11)C]ER176 dans les poumons, car les poumons ont une densité beaucoup plus élevée de TSPO et peuvent être plus efficaces pour montrer si ER176 est sensible au SNP.