[11C]ER176 对健康人大脑和全身图像转运蛋白的评估

客观的

易位蛋白 18 kDa (TSPO) 在大脑中活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞中高度表达，因此它可能是神经炎症的有用生物标志物。 我们开发了 [(11)C]PBR28 作为正电子发射断层扫描 (PET) 放射性配体以绑定到 TSPO 并测量其密度。 尽管[(11)C]PBR28 具有高体内特异性信号，但它对 TSPO 的高亲和力状态和低亲和力状态非常敏感，这是由 TSPO 基因第四外显子中的 rs6971 单核苷酸多态性 (SNP) 导致的在编码的 TSPO 蛋白的第 147 位进行非保守性丙氨酸到苏氨酸的取代。 这种共同显性突变产生三个遗传组：HH、HL 和 LL，其中 H 是高亲和力形式，L 是低亲和力形式。 L等位基因的频率约为30%；因此，LL 纯合子的频率约为 9%。 PBR28 对 H 和 L 形式的亲和力相差约 50 倍；因此，LL 载体无法在大脑中提供来自 [(11)C]PBR28 的可测量信号。 我们最近开发了一种新的 TSPO 配体 ER176，其亲和力仅相差 1.2 倍，因此 LL 载体应提供可测量的脑摄取。 本研究的目的是评估 [(11)C]ER176 在大脑中成像 TSPO 的潜力，表征其在所有三个基因组的健康受试者肺中的结合敏感性，并进行全身成像以进行生物分布和估计人体辐射剂量测定。

本协议将使用新的 PET 配体 [(11)C]ER176 到 1) 在单个健康志愿者注射 [(11)C]ER176 后进行初始全身扫描，以确认放射性广泛分布到不同身体器官（第 0 阶段）； 2) 对 3 种不同基因型的健康志愿者进行动态脑部扫描，其中大约一半的志愿者在同一阶段接受肺部扫描（第 1 阶段），以及； 3) 对健康志愿者进行全身成像（第 2 阶段）。

本研究将使用动脉输入函数和药代动力学模型评估健康受试者大脑中 TSPO 绝对定量的相对稳健性。 此外，肺成像将提供 [(11)C]ER176 对 TSPO 基因型的体内结合敏感性。 此外，全身成像将估计未来在临床研究中使用 [(11)C]ER176 的辐射吸收剂量。

研究人群

我们将选择最多 36 名具有 3 种不同 TSPO 基因型的健康成年女性和男性志愿者（18 岁及以上）进行脑成像，以及最多 11 名额外的健康志愿者进行全身剂量测定分析。

设计

对于 TSPO 的绝对量化，最多 36 名健康对照（三种 TSPO 基因型中的每一种最多 12 名）将使用 [(11)C]ER176 进行脑 PET 成像，这些受试者将进行动脉线和脑 MRI 扫描。 在每个基因型组的大约一半受试者中，将在同一阶段扫描肺部。 对于 [(11)C]ER176 的辐射剂量测定，最多 11 名受试者将进行全身 PET 成像。 这些受试者将不会进行动脉管线和 MRI 扫描。

结果措施

主要结果指标是：(a) 为了用 [(11)C]ER176 评估 TSPO 的绝对定量，我们将确定用隔室模型计算的大脑分布体积的可识别性和时间稳定性。 具有不同基因型的受试者之间平均分布体积的差异将用于评估 [(11)C]ER176 的基因型敏感性。 (b) 为了评估 [(11)C]ER176 的全身生物分布和剂量测定，我们将使用器官时间-活动曲线。

作为次要结果测量，我们将检查多态性对肺部 [(11)C]ER176 结合的影响，因为肺部具有高得多的 TSPO 密度，并且可能更有效地显示 ER176 是否对 SNP 敏感。