Avaliação de [11C]ER176 para proteína translocadora de imagem no cérebro e corpo inteiro de pessoas saudáveis

Objetivo

A proteína translocadora 18 kDa (TSPO) é altamente expressa em micróglia ativada e astrócitos reativos no cérebro e pode, portanto, ser um biomarcador útil de neuroinflamação. Desenvolvemos [(11)C]PBR28 como um radioligante tomográfico por emissão de pósitrons (PET) para se ligar ao TSPO e medir sua densidade. Embora [(11)C]PBR28 tenha alto sinal específico in vivo, é muito sensível aos estados de alta e baixa afinidade de TSPO, que são causados ​​pelo polimorfismo de nucleotídeo único rs6971 (SNP) no quarto éxon do gene TSPO resultante em uma substituição não conservadora de alanina para treonina na posição 147 da proteína TSPO codificada. Essa mutação codominante produz três grupos genéticos: HH, HL e LL, onde H é a forma de alta afinidade e L é a forma de baixa afinidade. A frequência do alelo L é de aproximadamente 30%; assim, a frequência do homozigoto LL é de aproximadamente 9%. A afinidade de PBR28 para as formas H e L difere cerca de 50 vezes; assim, os portadores de LL não fornecem nenhum sinal mensurável no cérebro de [(11)C]PBR28. Recentemente, desenvolvemos um novo ligante TSPO ER176, cuja afinidade difere em apenas 1,2 vezes e, portanto, os portadores de LL devem fornecer captação cerebral mensurável. O objetivo deste estudo é avaliar o potencial de [(11)C]ER176 para gerar imagens de TSPO no cérebro, caracterizar sua sensibilidade de ligação no pulmão de indivíduos saudáveis ​​de todos os três grupos genéticos e fazer imagens de corpo inteiro para biodistribuição e estimativa de dosimetria de radiação em humanos.

O presente protocolo usará um novo ligante de PET [(11)C]ER176 para 1) realizar uma varredura inicial de corpo inteiro após a injeção de [(11)C]ER176 em um único voluntário saudável para confirmar a distribuição ampla de radioatividade para diferentes órgãos do corpo (Fase 0); 2) realizar varreduras cinéticas do cérebro em voluntários saudáveis ​​de 3 genótipos diferentes, com cerca de metade desses voluntários submetidos a varreduras pulmonares na mesma sessão (Fase 1), e; 3) realizar imagens de corpo inteiro em voluntários saudáveis ​​(Fase 2).

Este estudo avaliará a robustez relativa da quantificação absoluta de TSPO no cérebro de indivíduos saudáveis, usando uma função de entrada arterial e modelagem farmacocinética. Além disso, a imagem pulmonar fornecerá sensibilidade de ligação in vivo de [(11)C]ER176 ao genótipo TSPO. Além disso, a imagem de corpo inteiro estimaria as doses absorvidas de radiação para uso futuro de [(11)C]ER176 em estudos clínicos.

População do Estudo

Selecionaremos até 36 voluntários adultos saudáveis ​​do sexo feminino e masculino (18 anos ou mais) de 3 genótipos diferentes de TSPO para imagens cerebrais e até 11 voluntários saudáveis ​​adicionais para análise de dosimetria de corpo inteiro.

Projeto

Para a quantificação absoluta de TSPO, até 36 controles saudáveis ​​(até 12 de cada um dos três genótipos de TSPO) terão imagens PET cerebrais usando [(11)C]ER176 e esses indivíduos terão a linha arterial e uma ressonância magnética cerebral. Em cerca de metade dos indivíduos de cada grupo de genótipos, os pulmões serão escaneados na mesma sessão. Para dosimetria de radiação de [(11)C]ER176, até 11 indivíduos terão imagens de PET de corpo inteiro. Esses indivíduos não terão linha arterial e exames de ressonância magnética.

Medidas de resultado

As medidas de resultados primários são: (a) Para avaliar a quantificação absoluta de TSPO com [(11)C]ER176, determinaremos a identificabilidade e a estabilidade temporal do volume de distribuição no cérebro calculado com modelagem compartimental. A diferença nos volumes médios de distribuição entre indivíduos com diferentes genótipos seria usada para avaliar a sensibilidade do genótipo de [(11)C]ER176. (b) Para avaliar a biodistribuição de corpo inteiro e a dosimetria de [(11)C]ER176, usaremos as curvas de tempo de atividade do órgão.

Como medida de resultado secundário, examinaremos o efeito do polimorfismo na ligação de [(11)C]ER176 nos pulmões porque os pulmões têm uma densidade muito maior de TSPO e podem ser mais eficazes para mostrar se o ER176 é sensível ao SNP.