[11C]ER176 を用いた健常者の脳および全身におけるトランスロケータータンパク質の評価

目的

トランスロケータータンパク質 18 kDa (TSPO) は、脳内の活性化ミクログリアおよび反応性星状細胞で高度に発現しており、それによって、神経炎症の有用なバイオマーカーになる可能性があります。 [(11) C] PBR28 を陽電子放出断層撮影 (PET) 放射性リガンドとして開発し、TSPO に結合してその密度を測定しました。 [(11)C]PBR28 は高い in vivo 特異的シグナルを持っていますが、TSPO 遺伝子の第 4 エクソンの rs6971 一塩基多型 (SNP) によって引き起こされる TSPO の高親和性状態と低親和性状態に非常に敏感です。コードされたTSPOタンパク質の147位の非保存的なアラニンからスレオニンへの置換。 この共優性変異により、HH、HL、および LL の 3 つの遺伝子グループが生成されます。ここで、H は高親和性型で、L は低親和性型です。 L 対立遺伝子の頻度は約 30% です。したがって、LL ホモ接合体の頻度は約 9% です。 H型およびL型に対するPBR28の親和性は約50倍異なります。したがって、LL キャリアは [(11) C] PBR28 から脳内で測定可能な信号を提供しません。 私たちは最近、新しい TSPO リガンド ER176 を開発しました。その親和性は 1.2 倍しか違わないため、LL キャリアは測定可能な脳への取り込みを提供するはずです。 この研究の目的は、[(11)C]ER176 が脳内の TSPO を画像化する可能性を評価し、3 つの遺伝子グループすべてからの健康な被験者の肺での結合感度を特徴付け、体内分布と推定のための全身イメージングを行うことです。における放射線線量測定の研究。

現在のプロトコルは、新しい PET リガンド [(11) C] ER176 を使用して、1) [(11) C] ER176 注射後に最初の全身スキャンを実行し、単一の健康なボランティアに放射能の広範な分布を確認します。体の器官 (フェーズ 0); 2) 3 つの異なる遺伝子型の健康なボランティアで動的脳スキャンを実行し、これらのボランティアの約半分が同じセッション (フェーズ 1) で肺スキャンを受けます。 3) 健康なボランティア (フェーズ 2) で全身イメージングを実行します。

この研究では、動脈入力関数と薬物動態モデリングを使用して、健康な被験者の脳における TSPO の絶対定量の相対的な堅牢性を評価します。 さらに、肺のイメージングは​​、[(11) C] ER176 TSPO 遺伝子型の in vivo 結合感度を提供します。 さらに、全身イメージングは​​、臨床研究における [(11) C] ER176 の将来の使用のための放射線吸収線量を推定します。

調査対象母集団

脳イメージング用に 3 つの異なる TSPO 遺伝子型の健康な成人女性および男性ボランティア (18 歳以上) を最大 36 人、全身線量測定分析用にさらに最大 11 人の健康なボランティアを選択します。

デザイン

TSPO の絶対定量化のために、最大 36 人の健康なコントロール (3 つの TSPO 遺伝子型ごとに最大 12 人) が [(11)C]ER176 を使用して脳 PET イメージングを行い、これらの被験者は動脈ラインと脳 MRI スキャンを行います。 各遺伝子型グループの被験者の約半数で、同じセッションで肺がスキャンされます。 [(11)C]ER176 の放射線量測定では、最大 11 人の被験者が全身 PET イメージングを受けます。 これらの被験者は、動脈ラインと MRI スキャンを受けません。

結果の測定

(a) [(11)C]ER176 を使用した TSPO の絶対定量を評価するために、コンパートメント モデリングで計算された脳内の分布体積の識別可能性と時間安定性を決定します。 [(11) C] ER176 の遺伝子型感度を評価するために、異なる遺伝子型を持つ被験者間の平均分布量の違いが使用されます。 (b) [(11)C]ER176 の全身生体内分布と線量測定を評価するために、臓器時間活動曲線を使用します。

副次評価項目として、肺の [(11)C] ER176 結合に対する多型の影響を調べます。これは、肺の TSPO 密度がはるかに高く、ER176 が SNP に敏感であるかどうかを示すのにより効果的である可能性があるためです。