Valutazione di [11C]ER176 alla proteina del traslocatore di immagini nel cervello e in tutto il corpo di persone sane

Obbiettivo

La proteina traslocatrice 18 kDa (TSPO) è altamente espressa nella microglia attivata e negli astrociti reattivi nel cervello e può quindi essere un utile biomarcatore della neuroinfiammazione. Abbiamo sviluppato [(11)C]PBR28 come un radioligando tomografico ad emissione di positroni (PET) per legarsi al TSPO e misurarne la densità. Sebbene [(11)C]PBR28 abbia un segnale specifico in vivo elevato, è molto sensibile agli stati di alta e bassa affinità di TSPO, che sono causati dal polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) rs6971 nel quarto esone del gene TSPO risultante in una sostituzione non conservativa da alanina a treonina nella posizione 147 della proteina TSPO codificata. Questa mutazione co-dominante produce tre gruppi genetici: HH, HL e LL, dove H è la forma ad alta affinità e L è la forma a bassa affinità. La frequenza dell'allele L è di circa il 30%; quindi, la frequenza dell'omozigote LL è di circa il 9%. L'affinità di PBR28 per le forme H e L differisce di circa 50 volte; pertanto, i portatori LL non forniscono alcun segnale misurabile nel cervello da [(11) C] PBR28. Recentemente abbiamo sviluppato un nuovo ligando TSPO ER176, la cui affinità differisce solo di 1,2 volte e pertanto i portatori di LL dovrebbero fornire un assorbimento cerebrale misurabile. Lo scopo di questo studio è valutare il potenziale di [(11) C] ER176 per l'immagine del TSPO nel cervello, caratterizzare la sua sensibilità di legame nel polmone di soggetti sani di tutti e tre i gruppi genetici e eseguire l'imaging di tutto il corpo per la biodistribuzione e la stima della dosimetria delle radiazioni nell'uomo.

Il presente protocollo utilizzerà un nuovo ligando PET [(11)C]ER176 to 1) eseguire una scansione iniziale di tutto il corpo dopo l'iniezione di [(11)C]ER176 in un singolo volontario sano per confermare l'ampia distribuzione della radioattività a diversi organi del corpo (Fase 0); 2) eseguire scansioni cerebrali cinetiche in volontari sani di 3 diversi genotipi, con circa la metà di questi volontari sottoposti a scansioni polmonari nella stessa sessione (Fase 1), e; 3) eseguire l'imaging di tutto il corpo in volontari sani (Fase 2).

Questo studio valuterà la robustezza relativa della quantificazione assoluta del TSPO nel cervello di soggetti sani, utilizzando una funzione di input arterioso e modelli farmacocinetici. Inoltre, l'imaging polmonare fornirà sensibilità di legame in vivo del [(11)C]ER176 al genotipo TSPO. Inoltre, l'imaging di tutto il corpo stimerebbe le dosi assorbite dalle radiazioni per l'uso futuro di [(11)C]ER176 negli studi clinici.

Popolazione di studio

Selezioneremo fino a 36 volontari adulti sani di sesso femminile e maschile (di età pari o superiore a 18 anni) di 3 diversi genotipi TSPO per l'imaging cerebrale e fino a 11 volontari sani aggiuntivi per l'analisi della dosimetria dell'intero corpo.

Progetto

Per la quantificazione assoluta di TSPO, fino a 36 controlli sani (fino a 12 ciascuno dei tre genotipi di TSPO) avranno l'imaging PET cerebrale utilizzando [(11) C] ER176 e questi soggetti avranno la linea arteriosa e una risonanza magnetica cerebrale. In circa la metà di quei soggetti di ciascun gruppo genotipico, i polmoni verranno scansionati nella stessa sessione. Per la dosimetria delle radiazioni di [(11)C]ER176, fino a 11 soggetti avranno immagini PET di tutto il corpo. Questi soggetti non avranno la linea arteriosa e le scansioni MRI.

Misure di risultato

Le misure di outcome primarie sono: (a) Per valutare la quantificazione assoluta di TSPO con [(11)C]ER176, determineremo l'identificabilità e la stabilità temporale del volume di distribuzione nel cervello calcolato con modelli compartimentali. La differenza nei volumi medi di distribuzione tra soggetti con genotipi differenti verrebbe utilizzata per valutare la sensibilità del genotipo di [(11)C]ER176. (b) Per valutare la biodistribuzione corporea e la dosimetria di [(11)C]ER176 utilizzeremo le curve tempo-attività dell'organo.

Come misura di esito secondario, esamineremo l'effetto del polimorfismo sul legame [(11)C]ER176 nei polmoni perché i polmoni hanno una densità molto più elevata di TSPO e potrebbero essere più efficaci per mostrare se ER176 è sensibile all'SNP.