[11C]ER176:n arviointi kuvansiirtoproteiiniksi terveiden ihmisten aivoissa ja koko kehossa

Tavoite

Translokaattoriproteiini 18 kDa (TSPO) ilmentyy voimakkaasti aivojen aktivoiduissa mikroglioissa ja reaktiivisissa astrosyyteissä, ja se voi siten olla hyödyllinen hermotulehduksen biomarkkeri. Kehitimme [(11)C]PBR28:n positroniemissiotomografisena (PET) radioligandina sitoutumaan TSPO:han ja mittaamaan sen tiheyttä. Vaikka [(11)C]PBR28:lla on korkea in vivo spesifinen signaali, se on erittäin herkkä TSPO:n korkean ja matalan affiniteetin tiloille, jotka johtuvat rs6971:n yhden nukleotidin polymorfismista (SNP) TSPO-geenin neljännessä eksonissa. ei-konservatiivisessa alaniini-treoniini-substituutiossa koodatun TSPO-proteiinin asemassa 147. Tämä yhteisdominoiva mutaatio tuottaa kolme geneettistä ryhmää: HH, HL ja LL, joissa H on korkea-affiniteetinen muoto ja L on alhaisen affiniteetin muoto. L-alleelin esiintymistiheys on noin 30 %; siten LL-homotsygootin esiintymistiheys on noin 9 %. PBR28:n affiniteetti H- ja L-muotoihin eroaa noin 50-kertaisesti; näin ollen LL-kantajat eivät anna mitattavissa olevaa signaalia aivoissa [(11)C]PBR28:sta. Kehitimme äskettäin uuden TSPO-ligandin ER176, jonka affiniteetti eroaa vain 1,2-kertaisesti ja siksi LL-kantajien pitäisi tarjota mitattavaa aivoihin ottoa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida [(11)C]ER176:n potentiaalia kuvata TSPO:ta aivoissa, karakterisoida sen sitoutumisherkkyyttä kaikkien kolmen geneettisen ryhmän terveiden koehenkilöiden keuhkoissa ja tehdä koko kehon kuvantaminen biologista jakautumista ja arviointia varten. säteilyn annosmittaus ihmisillä.

Tässä protokollassa käytetään uutta PET-ligandia [(11)C]ER176 to 1) suorittamaan ensimmäinen koko kehon skannaus [(11)C]ER176-injektion jälkeen yhdelle terveelle vapaaehtoiselle varmistaakseen radioaktiivisuuden laajalle levinneen jakautumisen eri ryhmiin. kehon elimet (vaihe 0); 2) suorittaa kineettisiä aivoskannauksia terveille vapaaehtoisille, joilla on 3 eri genotyyppiä, ja noin puolet näistä vapaaehtoisista käy läpi keuhkokuvaukset samassa istunnossa (vaihe 1) ja; 3) suorittaa koko kehon kuvantaminen terveille vapaaehtoisille (vaihe 2).

Tässä tutkimuksessa arvioidaan TSPO:n absoluuttisen kvantifioinnin suhteellista luotettavuutta terveiden koehenkilöiden aivoissa käyttämällä valtimoiden syöttötoimintoa ja farmakokineettistä mallintamista. Lisäksi keuhkojen kuvantaminen tarjoaa [(11)C]ER176:n in vivo sitoutumisherkkyyden TSPO-genotyyppiin. Lisäksi koko kehon kuvantaminen arvioi säteilyn absorboituneet annokset [(11)C]ER176:n tulevaa käyttöä varten kliinisissä tutkimuksissa.

Tutkimusväestö

Valitsemme aivokuvaukseen enintään 36 tervettä aikuista nais- ja miesvapaaehtoista (18-vuotiaat ja sitä vanhemmat) kolmesta eri TSPO-genotyypistä aivokuvaukseen ja enintään 11 ​​muuta tervettä vapaaehtoista koko kehon dosimetria-analyysiin.

Design

TSPO:n absoluuttista kvantifiointia varten jopa 36 terveelle kontrollille (jopa 12 kustakin kolmesta TSPO-genotyypistä) tehdään aivojen PET-kuvaus [(11)C]ER176:lla, ja näille koehenkilöille tehdään valtimolinja ja aivojen MRI-skannaus. Noin puolella näistä kunkin genotyyppiryhmän koehenkilöistä keuhkot skannataan saman istunnon aikana. [(11)C]ER176:n säteilyannoksen mittauksessa jopa 11 koehenkilölle tehdään koko kehon PET-kuvaus. Näillä koehenkilöillä ei tehdä valtimolinja- ja MRI-skannauksia.

Tulostoimenpiteet

Ensisijaiset tulosmittaukset ovat: (a) TSPO:n absoluuttisen kvantifioinnin arvioimiseksi [(11)C]ER176:lla määritämme jakautumatilavuuden tunnistettavuuden ja aikastabiilisuuden aivoissa laskettuna osastomallintamalla. [(11)C]ER176:n genotyyppiherkkyyden arvioinnissa käytettäisiin eroa keskimääräisissä jakautumistilavuuksissa eri genotyyppien omaavien koehenkilöiden välillä. (b) [(11)C]ER176:n koko kehon biojakauman ja dosimetrian arvioimiseksi käytämme elinten aika-aktiivisuuskäyriä.

Toissijaisena lopputuloksena tutkimme polymorfismin vaikutusta [(11)C]ER176:n sitoutumiseen keuhkoissa, koska keuhkoissa on paljon suurempi TSPO-tiheys ja ne voivat olla tehokkaampia osoittamaan, onko ER176 herkkä SNP:lle.