Vurdering av [11C]ER176 til bildetranslokatorprotein i hjernen og hele kroppen til friske mennesker

Objektiv

Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) er sterkt uttrykt i aktiverte mikroglia og reaktive astrocytter i hjernen, og det kan dermed være en nyttig biomarkør for nevroinflammasjon. Vi utviklet [(11)C]PBR28 som en positronemisjonstomografisk (PET) radioligand for å binde seg til TSPO og måle dens tetthet. Selv om [(11)C]PBR28 har høyt in vivo spesifikt signal, er det veldig følsomt for de høye og lave affinitetstilstandene til TSPO, som er forårsaket av rs6971 single nucleotide polymorphism (SNP) i det fjerde eksonet av TSPO-genet som resulterer i i en ikke-konservativ alanin-til-treonin-substitusjon i posisjon 147 av det kodede TSPO-proteinet. Denne co-dominante mutasjonen gir tre genetiske grupper: HH, HL og LL, der H er høyaffinitetsformen og L er lavaffinitetsformen. Frekvensen av L-allelen er omtrent 30 %; dermed er frekvensen av LL-homozygoten omtrent 9 %. Affiniteten til PBR28 til H- og L-former er 50 ganger forskjellig; dermed gir LL-bærere ikke noe målbart signal i hjernen fra [(11)C]PBR28. Vi utviklet nylig en ny TSPO-ligand ER176, hvis affinitet avviker med bare 1,2 ganger, og derfor bør LL-bærere gi målbart hjerneopptak. Hensikten med denne studien er å vurdere potensialet til [(11)C]ER176 for å avbilde TSPO i hjernen, karakterisere dens bindingsfølsomhet i lungene til friske individer fra alle tre genetiske gruppene, og å gjøre helkroppsavbildning for biodistribusjon og estimering av strålingsdosimetri hos mennesker.

Den nåværende protokollen vil bruke en ny PET-ligand [(11)C]ER176 til 1) utføre en innledende helkroppsskanning etter [(11)C]ER176-injeksjon i en enkelt frisk frivillig for å bekrefte bred fordeling av radioaktivitet til forskjellige kroppsorganer (fase 0); 2) utføre kinetiske hjerneskanninger hos friske frivillige av 3 forskjellige genotyper, med omtrent halvparten av disse frivillige som gjennomgår lungeskanning i samme økt (fase 1), og; 3) utføre helkroppsavbildning hos friske frivillige (fase 2).

Denne studien vil vurdere den relative robustheten til absolutt kvantifisering av TSPO i hjernen til friske forsøkspersoner, ved å bruke en arteriell inngangsfunksjon og farmakokinetisk modellering. I tillegg vil lungeavbildning gi in vivo bindingsfølsomhet av [(11)C]ER176 til TSPO-genotype. Videre vil helkroppsavbildningen estimere de strålingsabsorberte dosene for fremtidig bruk av [(11)C]ER176 i kliniske studier.

Studiepopulasjon

Vi vil velge opptil 36 friske voksne kvinnelige og mannlige frivillige (18 år og eldre) av 3 forskjellige TSPO-genotyper for hjerneavbildning, og opptil 11 ekstra friske frivillige for helkroppsdosimetrianalyse.

Design

For absolutt kvantifisering av TSPO vil opptil 36 friske kontroller (opptil 12 hver av tre TSPO-genotyper) ha hjerne-PET-avbildning ved bruk av [(11)C]ER176, og disse forsøkspersonene vil ha arteriell linje og en MR-skanning av hjernen. Hos omtrent halvparten av forsøkspersonene fra hver genotypegruppe vil lungene bli skannet i samme økt. For strålingsdosimetri av [(11)C]ER176 vil opptil 11 forsøkspersoner ha helkropps-PET-bilder. Disse forsøkspersonene vil ikke ha arteriell linje og MR-skanning.

Utfallsmål

De primære utfallsmålene er: (a) For å vurdere absolutt kvantifisering av TSPO med [(11)C]ER176, vil vi bestemme identifiserbarheten og tidsstabiliteten til distribusjonsvolumet i hjernen beregnet med kompartmentmodellering. Forskjellen i gjennomsnittlig distribusjonsvolum blant forsøkspersoner med forskjellige genotyper vil bli brukt til å evaluere genotypesensitiviteten til [(11)C]ER176. (b) For å vurdere hele kroppens biofordeling og dosimetri av [(11)C]ER176 vil vi bruke organtidsaktivitetskurvene.

Som sekundært resultatmål vil vi undersøke effekten av polymorfisme på [(11)C]ER176-binding i lungene fordi lungene har mye høyere tetthet av TSPO og kan være mer effektive for å vise om ER176 er følsom for SNP.