Hodnocení proteinu [11C]ER176 na obrazový translokátor v mozku a celém těle zdravých lidí

Objektivní

Translokátorový protein 18 kDa (TSPO) je vysoce exprimován v aktivovaných mikrogliích a reaktivních astrocytech v mozku, a proto může být užitečným biomarkerem neurozánětu. Vyvinuli jsme [(11)C]PBR28 jako radioligand pozitronové emisní tomografie (PET) pro vazbu na TSPO a měření jeho hustoty. Ačkoli má [(11)C]PBR28 vysoký specifický signál in vivo, je velmi citlivý na stavy s vysokou a nízkou afinitou TSPO, které jsou způsobeny polymorfismem jednoho nukleotidu rs6971 (SNP) ve čtvrtém exonu genu TSPO. v nekonzervativní substituci alaninu za threonin v poloze 147 kódovaného proteinu TSPO. Tato kodominantní mutace poskytuje tři genetické skupiny: HH, HL a LL, kde H je forma s vysokou afinitou a L je forma s nízkou afinitou. Frekvence alely L je přibližně 30 %; frekvence LL homozygota je tedy přibližně 9 %. Afinita PBR28 k H a L formám se liší asi 50krát; takže přenašeči LL neposkytují v mozku žádný měřitelný signál z [(11)C]PBR28. Nedávno jsme vyvinuli nový TSPO ligand ER176, jehož afinita se liší pouze 1,2krát, a proto by nosiče LL měly poskytovat měřitelnou mozkovou absorpci. Účelem této studie je posoudit potenciál [(11)C]ER176 zobrazit TSPO v mozku, charakterizovat jeho vazebnou citlivost v plicích zdravých jedinců ze všech tří genetických skupin a provést celotělové zobrazení pro biodistribuci a odhad dozimetrie záření u lidí.

Současný protokol bude používat nový PET ligand [(11)C]ER176 až 1) k provedení počátečního celotělového skenování po injekci [(11)C]ER176 u jednoho zdravého dobrovolníka, aby se potvrdila široká distribuce radioaktivity do různých tělesné orgány (Fáze 0); 2) provést kinetické skenování mozku u zdravých dobrovolníků 3 různých genotypů, přičemž přibližně polovina těchto dobrovolníků podstoupila skenování plic ve stejném sezení (1. fáze) a; 3) provést celotělové zobrazení u zdravých dobrovolníků (fáze 2).

Tato studie bude hodnotit relativní robustnost absolutní kvantifikace TSPO v mozku zdravých subjektů pomocí funkce arteriálního vstupu a farmakokinetického modelování. Kromě toho zobrazení plic poskytne in vivo vazebnou citlivost [(11)C]ER176 na genotyp TSPO. Zobrazování celého těla by navíc odhadlo dávky absorbované zářením pro budoucí použití [(11)C]ER176 v klinických studiích.

Studijní populace

Vybereme až 36 zdravých dospělých dobrovolníků a dobrovolníků (ve věku 18 let a starších) 3 různých genotypů TSPO pro zobrazení mozku a až 11 dalších zdravých dobrovolníků pro analýzu dozimetrie celého těla.

Design

Pro absolutní kvantifikaci TSPO bude mít až 36 zdravých kontrol (až 12 každý ze tří genotypů TSPO) zobrazení mozku PET pomocí [(11)C]ER176 a tyto subjekty budou mít arteriální linii a sken mozku MRI. Přibližně u poloviny těchto subjektů z každé genotypové skupiny budou plíce skenovány ve stejném sezení. Pro radiační dozimetrii [(11)C]ER176 bude mít až 11 subjektů zobrazení celého těla PET. Tyto subjekty nebudou mít arteriální čáry a MRI skeny.

Výstupní opatření

Primární výsledná opatření jsou: (a) Pro posouzení absolutní kvantifikace TSPO pomocí [(11)C]ER176 určíme identifikovatelnost a časovou stabilitu distribučního objemu v mozku vypočítanou kompartmentovým modelováním. Rozdíl v průměrných distribučních objemech mezi subjekty s různými genotypy by se použil k hodnocení genotypové citlivosti [(11)C]ER176. (b) K posouzení celotělové biodistribuce a dozimetrie [(11)C]ER176 použijeme křivky čas-aktivita orgánu.

Jako sekundární měřítko výsledku budeme zkoumat účinek polymorfismu na vazbu [(11)C]ER176 v plicích, protože plíce mají mnohem vyšší hustotu TSPO a mohou být účinnější k prokázání, zda je ER176 citlivý na SNP.