A [11C]ER176 képtranszlokátor fehérjéjének értékelése egészséges emberek agyában és egész testében

Célkitűzés

A 18 kDa méretű transzlokátor fehérje (TSPO) nagymértékben expresszálódik az agyban lévő aktivált mikrogliákban és reaktív asztrocitákban, és ezáltal hasznos biomarkere lehet az ideggyulladásnak. Kifejlesztettük a [(11)C]PBR28-at pozitronemissziós tomográfiás (PET) radioligandumként a TSPO-hoz való kötődésre és annak sűrűségének mérésére. Bár a [(11)C]PBR28 magas in vivo specifikus jellel rendelkezik, nagyon érzékeny a TSPO magas és alacsony affinitású állapotaira, amelyeket a TSPO gén negyedik exonjában lévő rs6971 single nucleotide polymorphism (SNP) okoz. nem konzervatív alanin-treonin szubsztitúcióban a kódolt TSPO fehérje 147. pozíciójában. Ez a kodomináns mutáció három genetikai csoportot eredményez: HH, HL és LL, ahol H a nagy affinitású forma, L pedig az alacsony affinitású forma. Az L allél gyakorisága megközelítőleg 30%; így az LL homozigóta gyakorisága megközelítőleg 9%. A PBR28 affinitása a H- és L-formákhoz körülbelül 50-szeres eltérést mutat; így az LL-hordozók nem adnak mérhető jelet az agyban a [(11)C]PBR28-ból. A közelmúltban kifejlesztettünk egy új TSPO ligandumot, az ER176-ot, amelynek affinitása mindössze 1,2-szeres eltérést mutat, ezért az LL hordozóknak mérhető agyi felvételt kell biztosítaniuk. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy felmérje a [(11)C]ER176 potenciálját a TSPO agyban történő leképezésére, jellemezze kötődési érzékenységét mindhárom genetikai csoportba tartozó egészséges alanyok tüdejében, valamint teljes test képalkotást végezzen a biológiai eloszlás és becslés érdekében. sugárzási dozimetria emberekben.

A jelen protokoll egy új [(11)C]ER176 PET-ligandumot használ majd. 1) a [(11)C]ER176 injekció után egy kezdeti teljes test vizsgálatot végez egyetlen egészséges önkéntesben, hogy megerősítse a radioaktivitás széles körű eloszlását testszervek (0. fázis); 2) végezzen kinetikus agyi szkennelést 3 különböző genotípusú egészséges önkénteseken, ezeknek az önkénteseknek körülbelül a felénél végeznek tüdővizsgálatot ugyanabban a munkamenetben (1. fázis), és; 3) végezzen teljes test képalkotást egészséges önkénteseken (2. fázis).

Ez a tanulmány a TSPO abszolút mennyiségi meghatározásának relatív robusztusságát fogja felmérni egészséges alanyok agyában, artériás bemeneti funkció és farmakokinetikai modellezés segítségével. Ezen túlmenően a tüdő leképezése biztosítja a [(11)C]ER176 in vivo kötődési érzékenységét a TSPO genotípushoz. Ezenkívül a teljes test képalkotása megbecsülné a sugárzás által elnyelt dózisokat a [(11)C]ER176 klinikai vizsgálatokban való jövőbeni felhasználásához.

Tanulmányi populáció

Legfeljebb 36 egészséges felnőtt női és férfi önkéntest (18 éves és idősebb) választunk ki 3 különböző TSPO genotípusból agyi képalkotáshoz, és további 11 egészséges önkéntest a teljes test dozimetriás elemzéséhez.

Tervezés

A TSPO abszolút mennyiségi meghatározásához legfeljebb 36 egészséges kontroll (a három TSPO genotípusból legfeljebb 12-ig) agyi PET-képalkotást végeznek [(11)C]ER176 használatával, és ezeken az alanyokon az artériás vonalat és egy agyi MRI-vizsgálatot végeznek. Az egyes genotípus-csoportokba tartozó alanyok körülbelül felénél a tüdőt ugyanabban a munkamenetben vizsgálják meg. A [(11)C]ER176 sugárzási dozimetriájához legfeljebb 11 alanynak kell teljes test PET-képet készítenie. Ezeknek az alanyoknak nem lesz artériás vonal- és MRI-vizsgálata.

Eredményintézkedések

Az elsődleges kimeneti mérőszámok a következők: (a) A TSPO abszolút mennyiségi meghatározásának [(11)C]ER176-tal való értékeléséhez meg fogjuk határozni a kompartmentális modellezéssel számított agyi eloszlási térfogat azonosíthatóságát és időbeli stabilitását. A különböző genotípusú alanyok átlagos eloszlási térfogatának különbségét használnák fel a [(11)C]ER176 genotípus-érzékenységének értékelésére. (b) A [(11)C]ER176 teljes test biológiai eloszlásának és dozimetriájának értékeléséhez a szervek idő-aktivitás görbéit használjuk.

Másodlagos eredménymérőként megvizsgáljuk a polimorfizmus hatását a [(11)C]ER176 kötődésére a tüdőben, mivel a tüdőben sokkal nagyobb a TSPO sűrűsége, és hatékonyabb lehet annak kimutatására, hogy az ER176 érzékeny-e az SNP-re.