Bewertung von [11C]ER176 zum Image Translocator Protein im Gehirn und im ganzen Körper gesunder Menschen

Zielsetzung

Das Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) wird stark in aktivierten Mikroglia und reaktiven Astrozyten im Gehirn exprimiert und kann daher ein nützlicher Biomarker für Neuroinflammation sein. Wir haben [(11)C]PBR28 als Positronen-Emissions-Tomographie(PET)-Radioliganden entwickelt, um an TSPO zu binden und seine Dichte zu messen. Obwohl [(11)C]PBR28 ein hohes in vivo spezifisches Signal aufweist, ist es sehr empfindlich gegenüber den hohen und niedrigen Affinitätszuständen von TSPO, die durch den rs6971-Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) im vierten Exon des resultierenden TSPO-Gens verursacht werden in einer nicht-konservativen Alanin-zu-Threonin-Substitution in Position 147 des kodierten TSPO-Proteins. Diese co-dominante Mutation führt zu drei genetischen Gruppen: HH, HL und LL, wobei H die Form mit hoher Affinität und L die Form mit niedriger Affinität ist. Die Häufigkeit des L-Allels beträgt etwa 30 %; somit beträgt die Häufigkeit des LL-Homozygoten etwa 9 %. Die Affinität von PBR28 zu H- und L-Formen unterscheidet sich etwa 50-fach; daher liefern LL-Träger im Gehirn kein messbares Signal von [(11)C]PBR28. Wir haben vor kurzem einen neuen TSPO-Liganden ER176 entwickelt, dessen Affinität sich nur um das 1,2-fache unterscheidet und daher sollten LL-Träger eine messbare Gehirnaufnahme liefern. Der Zweck dieser Studie ist es, das Potenzial von [(11)C]ER176 zur Abbildung von TSPO im Gehirn zu bewerten, seine Bindungsempfindlichkeit in der Lunge gesunder Probanden aus allen drei genetischen Gruppen zu charakterisieren und eine Ganzkörperbildgebung zur Bioverteilung und Schätzung durchzuführen der Strahlendosimetrie beim Menschen.

Das vorliegende Protokoll wird einen neuen PET-Liganden [(11)C]ER176 verwenden, um 1) einen anfänglichen Ganzkörperscan nach der [(11)C]ER176-Injektion bei einem einzelnen gesunden Freiwilligen durchzuführen, um die weit verbreitete Verteilung der Radioaktivität auf verschiedene zu bestätigen Körperorgane (Phase 0); 2) kinetische Gehirnscans bei gesunden Freiwilligen von 3 verschiedenen Genotypen durchführen, wobei etwa die Hälfte dieser Freiwilligen Lungenscans in derselben Sitzung durchmacht (Phase 1), und; 3) Durchführung einer Ganzkörper-Bildgebung bei gesunden Freiwilligen (Phase 2).

Diese Studie wird die relative Robustheit der absoluten Quantifizierung von TSPO im Gehirn gesunder Probanden unter Verwendung einer arteriellen Eingabefunktion und pharmakokinetischer Modellierung bewerten. Darüber hinaus wird die Lungenbildgebung eine In-vivo-Bindungsempfindlichkeit von [(11)C]ER176 an den TSPO-Genotyp liefern. Darüber hinaus würde die Ganzkörper-Bildgebung die absorbierten Strahlendosen für die zukünftige Verwendung von [(11)C]ER176 in klinischen Studien abschätzen.

Studienpopulation

Wir werden bis zu 36 gesunde erwachsene weibliche und männliche Freiwillige (ab 18 Jahren) von 3 verschiedenen TSPO-Genotypen für die Bildgebung des Gehirns und bis zu 11 zusätzliche gesunde Freiwillige für die Analyse der Ganzkörperdosimetrie auswählen.

Design

Zur absoluten Quantifizierung von TSPO wird bei bis zu 36 gesunden Kontrollpersonen (jeweils bis zu 12 von drei TSPO-Genotypen) eine PET-Bildgebung des Gehirns mit [(11)C]ER176 durchgeführt, und bei diesen Probanden werden die Arterienlinie und ein MRT-Scan des Gehirns durchgeführt. Bei etwa der Hälfte dieser Probanden aus jeder Genotypgruppe werden die Lungen in derselben Sitzung gescannt. Für die Strahlungsdosimetrie von [(11)C]ER176 wird bei bis zu 11 Probanden eine Ganzkörper-PET-Bildgebung durchgeführt. Bei diesen Probanden werden keine Arterienlinien- und MRT-Scans durchgeführt.

Zielparameter

Die primären Ergebnismaße sind: (a) Um die absolute Quantifizierung von TSPO mit [(11)C]ER176 zu beurteilen, werden wir die Identifizierbarkeit und Zeitstabilität des Verteilungsvolumens im Gehirn bestimmen, das mit Kompartimentmodellierung berechnet wurde. Der Unterschied in den mittleren Verteilungsvolumina zwischen Probanden mit unterschiedlichen Genotypen würde verwendet, um die Genotypsensitivität von [(11)C]ER176 zu bewerten. (b) Um die Ganzkörper-Bioverteilung und Dosimetrie von [(11)C]ER176 zu beurteilen, werden wir die Organ-Zeit-Aktivitäts-Kurven verwenden.

Als sekundäres Ergebnismaß werden wir die Wirkung des Polymorphismus auf die [(11)C]ER176-Bindung in der Lunge untersuchen, da Lungen eine viel höhere Dichte an TSPO aufweisen und möglicherweise effektiver zeigen, ob ER176 empfindlich auf das SNP reagiert.