Vurdering af [11C]ER176 til billedtranslokatorprotein i hjernen og hele kroppen hos raske mennesker

Objektiv

Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) er stærkt udtrykt i aktiverede mikroglia og reaktive astrocytter i hjernen, og det kan derved være en nyttig biomarkør for neuroinflammation. Vi udviklede [(11)C]PBR28 som en positronemissionstomografisk (PET) radioligand til at binde til TSPO og måle dens tæthed. Selvom [(11)C]PBR28 har højt in vivo-specifikt signal, er det meget følsomt over for høj- og lavaffinitetstilstande af TSPO, som er forårsaget af rs6971 enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i den fjerde exon af TSPO-genet, hvilket resulterer i i en ikke-konservativ alanin-til-threonin-substitution i position 147 af det kodede TSPO-protein. Denne co-dominante mutation giver tre genetiske grupper: HH, HL og LL, hvor H er højaffinitetsformen og L er lavaffinitetsformen. Hyppigheden af ​​L-allelen er ca. 30 %; således er frekvensen af ​​LL-homozygoten ca. 9 %. Affiniteten af ​​PBR28 til H- og L-former adskiller sig ca. 50 gange; således giver LL-bærere intet målbart signal i hjernen fra [(11)C]PBR28. Vi har for nylig udviklet en ny TSPO-ligand ER176, hvis affinitet kun adskiller sig 1,2 gange, og derfor bør LL-bærere give målbar hjerneoptagelse. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere potentialet af [(11)C]ER176 til at afbilde TSPO i hjernen, karakterisere dets bindingsfølsomhed i lungerne hos raske forsøgspersoner fra alle tre genetiske grupper og at foretage billeddannelse af hele kroppen til biodistribution og estimering af strålingsdosimetri hos mennesker.

Den nuværende protokol vil bruge en ny PET-ligand [(11)C]ER176 til 1) udføre en indledende helkropsscanning efter [(11)C]ER176-injektion i en enkelt rask frivillig for at bekræfte udbredt fordeling af radioaktivitet til forskellige kropsorganer (fase 0); 2) udføre kinetiske hjernescanninger hos raske frivillige af 3 forskellige genotyper, hvor omkring halvdelen af ​​disse frivillige gennemgår lungescanninger i samme session (fase 1), og; 3) udføre helkropsbilleddannelse hos raske frivillige (fase 2).

Denne undersøgelse vil vurdere den relative robusthed af absolut kvantificering af TSPO i hjernen hos raske forsøgspersoner ved hjælp af en arteriel inputfunktion og farmakokinetisk modellering. Derudover vil lungebilleddannelse give in vivo bindingsfølsomhed af [(11)C]ER176 til TSPO-genotype. Endvidere ville helkropsbilleddannelsen estimere de strålingsabsorberede doser til fremtidig brug af [(11)C]ER176 i kliniske undersøgelser.

Studiebefolkning

Vi vil udvælge op til 36 raske voksne kvindelige og mandlige frivillige (18 år og ældre) af 3 forskellige TSPO-genotyper til hjernebilleddannelse og op til 11 yderligere sunde frivillige til helkropsdosimetrianalyse.

Design

Til absolut kvantificering af TSPO vil op til 36 raske kontroller (op til 12 hver af tre TSPO-genotyper) have hjerne-PET-billeddannelse ved hjælp af [(11)C]ER176, og disse forsøgspersoner vil få den arterielle linje og en hjerne-MRI-scanning. Hos omkring halvdelen af ​​disse forsøgspersoner fra hver genotypegruppe vil lungerne blive scannet i samme session. For strålingsdosimetri af [(11)C]ER176 vil op til 11 forsøgspersoner have helkrops-PET-billeddannelse. Disse forsøgspersoner vil ikke have arteriel linje- og MR-scanning.

Resultatmål

De primære resultatmål er: (a) For at vurdere absolut kvantificering af TSPO med [(11)C]ER176, vil vi bestemme identificerbarheden og tidsstabiliteten af ​​distributionsvolumen i hjernen beregnet med kompartmentmodellering. Forskellen i gennemsnitlige distributionsvolumener blandt forsøgspersoner med forskellige genotyper ville blive brugt til at evaluere genotypefølsomheden af ​​[(11)C]ER176. (b) For at vurdere helkropsbiofordeling og dosimetri af [(11)C]ER176 vil vi bruge organtidsaktivitetskurverne.

Som sekundært resultatmål vil vi undersøge effekten af ​​polymorfi på [(11)C]ER176-binding i lunger, fordi lunger har meget højere tæthed af TSPO og kan være mere effektive til at vise, om ER176 er følsom over for SNP.