Bedömning av [11C]ER176 till bildtranslokatorprotein i hjärnan och hela kroppen hos friska människor

Mål

Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) är starkt uttryckt i aktiverade mikroglia och reaktiva astrocyter i hjärnan, och det kan därmed vara en användbar biomarkör för neuroinflammation. Vi utvecklade [(11)C]PBR28 som en positronemissionstomografisk (PET) radioligand för att binda till TSPO och mäta dess densitet. Även om [(11)C]PBR28 har hög in vivo-specifik signal, är den mycket känslig för de höga och låga affinitetstillstånden av TSPO, som orsakas av rs6971 enkelnukleotidpolymorfism (SNP) i den fjärde exonen av TSPO-genen, vilket resulterar i i en icke-konservativ alanin-till-treonin-substitution i position 147 av det kodade TSPO-proteinet. Denna samdominanta mutation ger tre genetiska grupper: HH, HL och LL, där H är högaffinitetsformen och L är lågaffinitetsformen. Frekvensen av L-allelen är cirka 30 %; sålunda är frekvensen av LL-homozygot ungefär 9 %. Affiniteten för PBR28 till H- och L-former skiljer sig ungefär 50 gånger; sålunda ger LL-bärare ingen mätbar signal i hjärnan från [(11)C]PBR28. Vi utvecklade nyligen en ny TSPO-ligand ER176, vars affinitet skiljer sig endast 1,2 gånger och därför bör LL-bärare ge mätbart upptag i hjärnan. Syftet med denna studie är att bedöma potentialen hos [(11)C]ER176 att avbilda TSPO i hjärnan, karakterisera dess bindningskänslighet i lungorna hos friska försökspersoner från alla tre genetiska grupperna, och att göra helkroppsavbildning för biodistribution och uppskattning av strålningsdosimetri hos människor.

Det nuvarande protokollet kommer att använda en ny PET-ligand [(11)C]ER176 till 1) utföra en första helkroppsskanning efter [(11)C]ER176-injektion i en enda frisk frivillig för att bekräfta bred spridning av radioaktivitet till olika kroppsorgan (Fas 0); 2) utföra kinetiska hjärnskanningar hos friska frivilliga av 3 olika genotyper, med ungefär hälften av dessa frivilliga som genomgår lungskanningar i samma session (fas 1), och; 3) utföra helkroppsavbildning hos friska frivilliga (fas 2).

Denna studie kommer att bedöma den relativa robustheten av absolut kvantifiering av TSPO i hjärnan hos friska försökspersoner, med hjälp av en arteriell ingångsfunktion och farmakokinetisk modellering. Dessutom kommer lungavbildning att ge in vivo bindningskänslighet för [(11)C]ER176 till TSPO-genotyp. Vidare skulle helkroppsavbildningen uppskatta de strålningsabsorberade doserna för framtida användning av [(11)C]ER176 i kliniska studier.

Studera befolkning

Vi kommer att välja ut upp till 36 friska vuxna kvinnliga och manliga frivilliga (ålder 18 och äldre) av 3 olika TSPO-genotyper för hjärnavbildning, och upp till 11 ytterligare friska frivilliga för helkroppsdosimetrianalys.

Design

För absolut kvantifiering av TSPO kommer upp till 36 friska kontroller (upp till 12 vardera av tre TSPO-genotyper) att ha hjärnan PET-avbildning med hjälp av [(11)C]ER176 och dessa försökspersoner kommer att genomgå artärlinjen och en hjärn-MRI-skanning. Hos ungefär hälften av dessa försökspersoner från varje genotypgrupp kommer lungorna att skannas i samma session. För stråldosimetri av [(11)C]ER176 kommer upp till 11 försökspersoner att ha helkropps-PET-avbildning. Dessa försökspersoner kommer inte att ha artärlinje- och MRI-skanningar.

Utfallsmått

De primära utfallsmåtten är: (a) För att bedöma absolut kvantifiering av TSPO med [(11)C]ER176 kommer vi att bestämma identifierbarheten och tidsstabiliteten för distributionsvolymen i hjärnan beräknad med kompartmentmodellering. Skillnaden i medeldistributionsvolymer mellan försökspersoner med olika genotyper skulle användas för att utvärdera genotypkänsligheten för [(11)C]ER176. (b) För att bedöma hela kroppens biodistribution och dosimetri av [(11)C]ER176 kommer vi att använda organets tidsaktivitetskurvor.

Som sekundärt utfallsmått kommer vi att undersöka effekten av polymorfism på [(11)C]ER176-bindning i lungor eftersom lungor har mycket högre densitet av TSPO och kan vara mer effektiva för att visa om ER176 är känslig för SNP.