Ocena białka [11C]ER176 do translokatora obrazu w mózgu i całym ciele zdrowych ludzi

Cel

Białko translokatorowe 18 kDa (TSPO) ulega silnej ekspresji w aktywowanym mikrogleju i reaktywnych astrocytach w mózgu, a tym samym może być użytecznym biomarkerem zapalenia nerwów. Opracowaliśmy [(11) C] PBR28 jako radioligand pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) do wiązania się z TSPO i mierzenia jego gęstości. Chociaż [(11)C]PBR28 ma wysoki specyficzny sygnał in vivo, jest bardzo wrażliwy na stany wysokiego i niskiego powinowactwa TSPO, które są spowodowane polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (SNP) rs6971 w czwartym eksonie genu TSPO, w wyniku czego w niekonserwatywnej podstawieniu alaniny na treoninę w pozycji 147 kodowanego białka TSPO. Ta współdominująca mutacja daje trzy grupy genetyczne: HH, HL i LL, gdzie H jest formą o wysokim powinowactwie, a L jest formą o niskim powinowactwie. Częstotliwość allelu L wynosi około 30%; zatem częstość występowania homozygoty LL wynosi około 9%. Powinowactwo PBR28 do form H i L różni się około 50-krotnie; zatem nośniki LL nie dostarczają mierzalnego sygnału w mózgu z [(11) C] PBR28. Niedawno opracowaliśmy nowy ligand TSPO ER176, którego powinowactwo różni się tylko 1,2-krotnie, a zatem nosiciele LL powinni zapewniać mierzalny wychwyt mózgowy. Celem tego badania jest ocena potencjału [(11)C]ER176 do obrazowania TSPO w mózgu, scharakteryzowanie jego wrażliwości na wiązanie w płucach zdrowych osób ze wszystkich trzech grup genetycznych oraz wykonanie obrazowania całego ciała w celu biodystrybucji i oszacowania dozymetrii promieniowania u ludzi.

Niniejszy protokół będzie wykorzystywał nowy ligand PET [(11)C]ER176 do 1) przeprowadzania wstępnego skanu całego ciała po wstrzyknięciu [(11)C]ER176 u jednego zdrowego ochotnika w celu potwierdzenia szerokiego rozprzestrzenienia radioaktywności na różne narządy ciała (faza 0); 2) wykonać skany kinetyczne mózgu u zdrowych ochotników o 3 różnych genotypach, przy czym około połowa tych ochotników przechodzi skany płuc podczas tej samej sesji (Faza 1), oraz; 3) wykonać obrazowanie całego ciała u zdrowych ochotników (Faza 2).

To badanie oceni względną solidność bezwzględnego oznaczania ilościowego TSPO w mózgu zdrowych osób, przy użyciu funkcji wejścia tętniczego i modelowania farmakokinetycznego. Ponadto obrazowanie płuc zapewni czułość wiązania in vivo [(11)C]ER176 z genotypem TSPO. Ponadto obrazowanie całego ciała pozwoliłoby oszacować dawki pochłonięte przez promieniowanie do przyszłego zastosowania [(11)C]ER176 w badaniach klinicznych.

Badana populacja

Wybierzemy do 36 zdrowych dorosłych ochotników płci żeńskiej i męskiej (w wieku 18 lat i starszych) z 3 różnymi genotypami TSPO do obrazowania mózgu i do 11 dodatkowych zdrowych ochotników do analizy dozymetrycznej całego ciała.

Projekt

W celu bezwzględnego oznaczenia ilościowego TSPO, do 36 zdrowych kontroli (do 12 każdego z trzech genotypów TSPO) zostanie poddanych obrazowaniu PET mózgu przy użyciu [(11)C]ER176, a osoby te otrzymają linię tętniczą i skan MRI mózgu. U około połowy osób z każdej grupy genotypów płuca zostaną przeskanowane podczas tej samej sesji. W przypadku dozymetrii promieniowania [(11)C]ER176 maksymalnie 11 osób zostanie poddanych obrazowaniu PET całego ciała. Osoby te nie będą miały linii tętniczej ani skanów MRI.

Mierniki rezultatu

Podstawowymi miarami wyników są: ( a ) Aby ocenić bezwzględne oznaczenie ilościowe TSPO za pomocą [(11) C] ER176, określimy identyfikowalność i stabilność czasową objętości dystrybucji w mózgu obliczonej za pomocą modelowania przedziałowego. Różnica w średnich objętościach dystrybucji wśród osobników z różnymi genotypami zostałaby wykorzystana do oceny wrażliwości genotypowej [(11)C]ER176. ( b ) Aby ocenić biodystrybucję i dozymetrię całego ciała [(11) C] ER176, użyjemy krzywych czas-aktywność narządu.

Jako drugorzędną miarę wyniku zbadamy wpływ polimorfizmu na wiązanie [(11) C] ER176 w płucach, ponieważ płuca mają znacznie większą gęstość TSPO i mogą być bardziej skuteczne w wykazywaniu, czy ER176 jest wrażliwy na SNP.