Evaluación de [11C]ER176 para la proteína translocadora de imágenes en el cerebro y todo el cuerpo de personas sanas

Objetivo

La proteína translocadora de 18 kDa (TSPO) se expresa en gran medida en la microglía activada y los astrocitos reactivos en el cerebro y, por lo tanto, puede ser un biomarcador útil de la neuroinflamación. Desarrollamos [(11)C]PBR28 como un radioligando tomográfico por emisión de positrones (PET) para unirse a TSPO y medir su densidad. Aunque [(11)C]PBR28 tiene una alta señal específica in vivo, es muy sensible a los estados de alta y baja afinidad de TSPO, que son causados ​​por el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs6971 en el cuarto exón del gen TSPO que resulta en una sustitución no conservativa de alanina por treonina en la posición 147 de la proteína TSPO codificada. Esta mutación codominante produce tres grupos genéticos: HH, HL y LL, donde H es la forma de alta afinidad y L es la forma de baja afinidad. La frecuencia del alelo L es de aproximadamente 30%; por lo tanto, la frecuencia del homocigoto LL es de aproximadamente 9%. La afinidad de PBR28 por las formas H y L difiere unas 50 veces; por lo tanto, los portadores de LL no proporcionan una señal medible en el cerebro de [(11)C]PBR28. Recientemente desarrollamos un nuevo ligando TSPO ER176, cuya afinidad difiere en solo 1,2 veces y, por lo tanto, los portadores de LL deberían proporcionar una captación cerebral medible. El propósito de este estudio es evaluar el potencial de [(11)C]ER176 para obtener imágenes de TSPO en el cerebro, caracterizar su sensibilidad de unión en el pulmón de sujetos sanos de los tres grupos genéticos y obtener imágenes de todo el cuerpo para biodistribución y estimación. de dosimetría de radiación en humanos.

El presente protocolo utilizará un nuevo ligando PET [(11)C]ER176 para 1) realizar una exploración inicial de todo el cuerpo después de la inyección de [(11)C]ER176 en un solo voluntario sano para confirmar la amplia distribución de radiactividad a diferentes órganos del cuerpo (Fase 0); 2) realizar escáneres cerebrales cinéticos en voluntarios sanos de 3 genotipos diferentes, sometiéndose a aproximadamente la mitad de estos voluntarios a escáneres pulmonares en la misma sesión (Fase 1), y; 3) realizar imágenes de todo el cuerpo en voluntarios sanos (Fase 2).

Este estudio evaluará la solidez relativa de la cuantificación absoluta de TSPO en el cerebro de sujetos sanos, utilizando una función de entrada arterial y un modelo farmacocinético. Además, las imágenes pulmonares proporcionarán sensibilidad de unión in vivo de [(11)C]ER176 al genotipo TSPO. Además, las imágenes de todo el cuerpo estimarían las dosis de radiación absorbida para el uso futuro de [(11)C]ER176 en estudios clínicos.

Población de estudio

Seleccionaremos hasta 36 voluntarios adultos sanos, mujeres y hombres (mayores de 18 años) de 3 genotipos TSPO diferentes para imágenes cerebrales, y hasta 11 voluntarios sanos adicionales para análisis de dosimetría de cuerpo completo.

Diseño

Para la cuantificación absoluta de TSPO, hasta 36 controles sanos (hasta 12 de cada uno de los tres genotipos de TSPO) se someterán a imágenes PET cerebrales utilizando [(11)C]ER176 y estos sujetos tendrán la línea arterial y una resonancia magnética cerebral. En aproximadamente la mitad de los sujetos de cada grupo de genotipo, se escanearán los pulmones en la misma sesión. Para la dosimetría de radiación de [(11)C]ER176, hasta 11 sujetos tendrán imágenes PET de cuerpo entero. A estos sujetos no se les realizarán exploraciones de línea arterial ni de resonancia magnética.

Medidas de resultado

Las medidas de resultado primarias son: (a) Para evaluar la cuantificación absoluta de TSPO con [(11)C]ER176, determinaremos la identificabilidad y la estabilidad temporal del volumen de distribución en el cerebro calculado con modelos compartimentales. La diferencia en los volúmenes de distribución promedio entre sujetos con diferentes genotipos se usaría para evaluar la sensibilidad del genotipo de [(11)C]ER176. (b) Para evaluar la biodistribución y la dosimetría de [(11)C]ER176 en todo el cuerpo, utilizaremos las curvas de tiempo-actividad del órgano.

Como medida de resultado secundaria, examinaremos el efecto del polimorfismo en la unión de [(11)C]ER176 en los pulmones porque los pulmones tienen una densidad mucho mayor de TSPO y pueden ser más efectivos para mostrar si ER176 es sensible al SNP.