Beoordeling van [11C]ER176 naar Image Translocator Protein in de hersenen en het hele lichaam van gezonde mensen

Objectief

Translocator-eiwit 18 kDa (TSPO) komt sterk tot expressie in geactiveerde microglia en reactieve astrocyten in de hersenen en kan daardoor een nuttige biomarker zijn voor neuro-inflammatie. We ontwikkelden [(11)C]PBR28 als een positronemissietomografische (PET) radioligand om aan TSPO te binden en de dichtheid ervan te meten. Hoewel [(11)C]PBR28 een hoog in vivo specifiek signaal heeft, is het erg gevoelig voor de hoge en lage affiniteitstoestanden van TSPO, die worden veroorzaakt door het rs6971 single nucleotide polymorphism (SNP) in het vierde exon van het TSPO-gen resulterend in een niet-conservatieve alanine-naar-threonine-substitutie op positie 147 van het gecodeerde TSPO-eiwit. Deze co-dominante mutatie levert drie genetische groepen op: HH, HL en LL, waarbij H de vorm met hoge affiniteit is en L de vorm met lage affiniteit. De frequentie van het L-allel is ongeveer 30%; dus de frequentie van de LL-homozygoot is ongeveer 9%. De affiniteit van PBR28 voor H- en L-vormen verschilt ongeveer 50-voudig; dus leveren LL-dragers geen meetbaar signaal in de hersenen van [(11)C]PBR28. We hebben onlangs een nieuwe TSPO-ligand ER176 ontwikkeld, waarvan de affiniteit slechts 1,2-voudig verschilt en daarom zouden LL-dragers meetbare hersenopname moeten bieden. Het doel van deze studie is om het potentieel van [(11)C]ER176 te beoordelen om TSPO in de hersenen af ​​te beelden, de bindingsgevoeligheid ervan in de longen van gezonde proefpersonen van alle drie de genetische groepen te karakteriseren, en beeldvorming van het hele lichaam te doen voor biodistributie en schatting van stralingsdosimetrie bij de mens.

Het huidige protocol zal een nieuwe PET-ligand [(11)C]ER176 gebruiken om 1) een eerste scan van het hele lichaam uit te voeren na [(11)C]ER176-injectie in een enkele gezonde vrijwilliger om de wijdverspreide verspreiding van radioactiviteit naar verschillende lichaamsorganen (Fase 0); 2) kinetische hersenscans uitvoeren bij gezonde vrijwilligers van 3 verschillende genotypen, waarbij ongeveer de helft van deze vrijwilligers longscans ondergaat in dezelfde sessie (Fase 1), en; 3) beeldvorming van het hele lichaam uitvoeren bij gezonde vrijwilligers (fase 2).

Deze studie zal de relatieve robuustheid van absolute kwantificering van TSPO in de hersenen van gezonde proefpersonen beoordelen, met behulp van een arteriële invoerfunctie en farmacokinetische modellering. Daarnaast zal beeldvorming van de longen zorgen voor in vivo bindingsgevoeligheid van [(11)C]ER176 aan TSPO-genotype. Bovendien zou de beeldvorming van het hele lichaam de door straling geabsorbeerde doses kunnen schatten voor toekomstig gebruik van [(11)C]ER176 in klinische studies.

Studie Bevolking

We selecteren maximaal 36 gezonde volwassen vrouwelijke en mannelijke vrijwilligers (leeftijd 18 en ouder) van 3 verschillende TSPO-genotypes voor beeldvorming van de hersenen, en maximaal 11 extra gezonde vrijwilligers voor dosimetrie-analyse van het hele lichaam.

Ontwerp

Voor absolute kwantificering van TSPO zullen tot 36 gezonde controles (tot 12 elk van de drie TSPO-genotypes) PET-beeldvorming van de hersenen ondergaan met behulp van [(11)C]ER176 en deze proefpersonen zullen de arteriële lijn en een MRI-scan van de hersenen ondergaan. Bij ongeveer de helft van die proefpersonen uit elke genotypegroep worden de longen in dezelfde sessie gescand. Voor stralingsdosimetrie van [(11)C]ER176 zullen maximaal 11 proefpersonen PET-beeldvorming van het hele lichaam ondergaan. Deze onderwerpen zullen geen arteriële lijn en MRI-scans hebben.

Uitkomstmaatregelen

De primaire uitkomstmaten zijn: (a) Om de absolute kwantificering van TSPO met [(11)C]ER176 te beoordelen, zullen we de identificeerbaarheid en tijdstabiliteit van het distributievolume in de hersenen bepalen, berekend met compartimentele modellering. Het verschil in gemiddelde distributievolumes tussen proefpersonen met verschillende genotypen zou worden gebruikt om de genotypegevoeligheid van [(11)C]ER176 te evalueren. (b) Om de biodistributie en dosimetrie van [(11)C]ER176 over het hele lichaam te beoordelen, zullen we de orgaantijd-activiteitscurven gebruiken.

Als secundaire uitkomstmaat zullen we het effect van polymorfisme op [(11)C]ER176-binding in longen onderzoeken, omdat longen een veel hogere TSPO-dichtheid hebben en mogelijk effectiever zijn om aan te tonen of ER176 gevoelig is voor de SNP.