Оценка [11C]ER176 для белка-транслокатора изображений в мозге и всем теле здоровых людей

Цель

Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO) в высокой степени экспрессируется в активированной микроглии и реактивных астроцитах головного мозга и, таким образом, может быть полезным биомаркером нейровоспаления. Мы разработали [(11)C]PBR28 в качестве радиолиганда для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для связывания с TSPO и измерения его плотности. Хотя [(11)C]PBR28 имеет высокий специфический сигнал in vivo, он очень чувствителен к состояниям высокой и низкой аффинности TSPO, которые вызваны однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) rs6971 в четвертом экзоне гена TSPO, что приводит к в неконсервативной замене аланина на треонин в положении 147 кодируемого белка TSPO. Эта кодоминантная мутация дает три генетические группы: HH, HL и LL, где H — высокоаффинная форма, а L — низкоаффинная форма. Частота аллеля L составляет примерно 30%; таким образом, частота гомозигот LL составляет примерно 9%. Сродство PBR28 к формам H и L различается примерно в 50 раз; таким образом, носители LL не дают измеримого сигнала в головном мозге от [(11)C]PBR28. Недавно мы разработали новый лиганд TSPO ER176, аффинность которого отличается всего в 1,2 раза, и, следовательно, носители LL должны обеспечивать измеримое поглощение мозгом. Целью этого исследования является оценка потенциала [(11)C]ER176 для визуализации TSPO в головном мозге, характеристика его чувствительности к связыванию в легких здоровых субъектов из всех трех генетических групп, а также визуализация всего тела для биораспределения и оценки. радиационной дозиметрии человека.

В настоящем протоколе будет использоваться новый лиганд ПЭТ [(11)C]ER176 для 1) выполнения первоначального сканирования всего тела после инъекции [(11)C]ER176 одному здоровому добровольцу для подтверждения широко распространенного распространения радиоактивности в различных органы тела (фаза 0); 2) выполнить кинетическое сканирование мозга у здоровых добровольцев 3 разных генотипов, причем около половины этих добровольцев проходят сканирование легких за один сеанс (Фаза 1), и; 3) выполнить визуализацию всего тела у здоровых добровольцев (этап 2).

В этом исследовании будет оцениваться относительная надежность абсолютного количественного определения TSPO в головном мозге здоровых субъектов с использованием функции артериального входа и фармакокинетического моделирования. Кроме того, визуализация легких обеспечит чувствительность связывания [(11)C]ER176 с генотипом TSPO in vivo. Кроме того, визуализация всего тела позволит оценить поглощенные дозы радиации для будущего использования [(11)C]ER176 в клинических исследованиях.

Исследуемая популяция

Мы выберем до 36 здоровых взрослых добровольцев женского и мужского пола (в возрасте 18 лет и старше) 3 различных генотипов TSPO для визуализации мозга и до 11 дополнительных здоровых добровольцев для дозиметрического анализа всего тела.

Дизайн

Для абсолютного количественного определения TSPO до 36 здоровых людей из контрольной группы (до 12 в каждом из трех генотипов TSPO) получат ПЭТ головного мозга с использованием [(11)C]ER176, и этим субъектам сделают артериальную линию и МРТ головного мозга. Примерно у половины этих субъектов из каждой группы генотипов легкие будут сканироваться в течение одного и того же сеанса. Для радиационной дозиметрии [(11)C]ER176 до 11 субъектов будут проходить ПЭТ всего тела. У этих субъектов не будет артериальной линии и МРТ.

Критерии оценки

Основными показателями результата являются: (а) Для оценки абсолютного количественного определения TSPO с [(11)C]ER176 мы определим идентифицируемость и временную стабильность объема распределения в головном мозге, рассчитанного с помощью компартментального моделирования. Разница в средних объемах распределения среди субъектов с разными генотипами будет использоваться для оценки чувствительности генотипа [(11)C]ER176. (b) Для оценки биораспределения и дозиметрии [(11)C]ER176 во всем организме мы будем использовать кривые орган-время-активность.

В качестве вторичной оценки результата мы изучим влияние полиморфизма на связывание [(11)C]ER176 в легких, поскольку легкие имеют гораздо более высокую плотность TSPO и могут быть более эффективными, чтобы показать, чувствителен ли ER176 к SNP.