Innocuité et efficacité de la dalfampridine à libération prolongée dans la myélite transverse (relancement)

La fampridine (4-aminopyridine) est un inhibiteur des canaux potassiques qui a été étudié depuis les années 1970 pour son effet sur l'amplification de la conductivité dans les nerfs périphériques, la potentialisation de la libération de neurotransmetteurs dans les muscles et l'augmentation des potentiels d'action post-synaptiques dans la moelle épinière. Il a été testé dans d'autres conditions neurologiques au cours des deux décennies suivantes et s'est avéré avoir une fenêtre thérapeutique limitée en raison de la stimulation des crises à fortes doses. La première étude randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle de la fampridine chez 70 patients a révélé des améliorations significatives d'un certain nombre de paramètres neurophysiologiques sous fampridine par rapport au placebo. Depuis lors, au moins six études supplémentaires sur la fampridine orale dans la sclérose en plaques (SEP) ont été menées et se sont avérées avoir une fonction neurologique significative. Bien que seule une faible incidence de convulsions ou d'altération de l'état mental ait été signalée dans ces études, la préoccupation concernant la fampridine provoquant des convulsions est restée un obstacle à l'acceptation de la fampridine comme traitement de la SEP dans la communauté neurologique générale.

Récemment, Biogen-Idec et Acorda se sont associés pour développer une formulation à libération prolongée de fampridine, la dalfampridine, dans laquelle les concentrations plasmatiques du médicament évitent les doses toxiques qui entraînent des convulsions. Dans deux essais cliniques, la dalfampridine s'est avérée bénéfique dans deux grandes cohortes de patients atteints de sclérose en plaques avec des améliorations notées de la marche et de la force musculaire des membres inférieurs. Les convulsions n'ont été observées qu'à des doses élevées de 20 mg ou plus, alors que les avantages étaient évidents à la dose approuvée de 10 mg deux fois par jour.

La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé la dalfampridine pour une utilisation dans la sclérose en plaques en 2009 sur la base de l'étude clé qui a évalué la marche par une marche chronométrée de 25 pieds. Environ 35 à 40 % des participants à l'étude ont répondu et ce groupe a amélioré sa vitesse de marche d'environ 20 %.

L'intérêt de l'investigateur pour la dalfampridine se concentre plus étroitement sur un sous-ensemble de patients atteints d'un trouble démyélinisant limité à la moelle épinière, la myélite transverse (TM), n'a été inclus dans aucun essai humain antérieur sur la dalfampridine. Contrairement à la SEP qui affecte tout le système, la myélite transverse affecte la moelle épinière et épargne en grande partie le cerveau. Il n'est pas associé à un risque accru de convulsions.

La myélite transverse est définie comme un épisode inflammatoire de la moelle épinière entraînant une incapacité au niveau de la lésion et en dessous. La majorité des lésions de TM frappent la moelle thoracique, entraînant des déficiences dans les membres inférieurs. Une seule lésion est la cause de tous leurs symptômes. L'objectif de l'utilisation de la dalfampridine chez ces patients est d'amplifier la conductance axonale à travers la lésion. Cela se manifesterait par une amélioration de la fonction neurologique impliquant les membres inférieurs, y compris la démarche. Il s'agit d'un modèle simple de preuve de concept prouvant le mécanisme d'action de la dalfampridine.