Veiligheid en werkzaamheid van dalfampridine met vertraagde afgifte bij myelitis transversa (herlancering)

Fampridine (4-aminopyridine) is een kaliumkanaalblokker die sinds de jaren zeventig is bestudeerd vanwege het effect ervan op het versterken van de geleidbaarheid in perifere zenuwen, het versterken van de afgifte van neurotransmitters in de spieren en het verhogen van postsynaptische actiepotentialen in het ruggenmerg. Het werd de volgende twee decennia getest bij andere neurologische aandoeningen en bleek een beperkt therapeutisch venster te hebben vanwege de stimulatie van aanvallen bij hoge doses. De eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie van fampridine bij 70 patiënten vond significante verbeteringen in een aantal neurofysiologische parameters terwijl ze fampridine gebruikten in vergelijking met placebo. Sindsdien zijn er ten minste zes aanvullende onderzoeken naar oraal fampridine bij multiple sclerose (MS) uitgevoerd en deze bleken een significante neurologische functie te hebben. Hoewel in deze onderzoeken slechts een kleine incidentie van toevallen of veranderde mentale toestand werd gemeld, bleef de bezorgdheid over het veroorzaken van toevallen door fampridine een belemmering voor de acceptatie van fampridine als MS-therapie in de algemene neurologische gemeenschap.

Onlangs hebben Biogen-Idec en Acorda samengewerkt bij de ontwikkeling van een formulering met vertraagde afgifte van fampridine, dalfampridine, waarin plasmaconcentraties van het geneesmiddel worden vermeden en toxische doses worden vermeden die tot toevallen leiden. In twee klinische onderzoeken is aangetoond dat dalfampridine gunstig is in twee grote cohorten van multiple sclerosepatiënten met opmerkelijke verbeteringen in het lopen en de spierkracht van de onderste ledematen. Epileptische aanvallen werden alleen waargenomen bij hoge doses van 20 mg of meer, terwijl de voordelen duidelijk waren bij de goedgekeurde dosis van 10 mg tweemaal daags.

De Food and Drug Administration (FDA) keurde dalfampridine goed voor gebruik bij multiple sclerose in 2009 op basis van de belangrijkste studie die het lopen evalueerde door een getimede wandeling van 7,5 meter. Ongeveer 35-40% van de deelnemers aan de studie reageerde en deze groep verbeterde hun loopsnelheid met ongeveer 20%.

De interesse van de onderzoeker in dalfampridine is nauwer gericht op een subgroep van patiënten met een demyeliniserende aandoening die beperkt is tot het ruggenmerg, myelitis transversa (TM), die niet was opgenomen in eerdere proeven met dalfampridine bij mensen. In tegenstelling tot MS, dat het hele systeem aantast, tast myelitis transversa het ruggenmerg aan en spaart het de hersenen grotendeels. Het wordt niet in verband gebracht met een verhoogd risico op toevallen.

Myelitis transversa wordt gedefinieerd als een episode van ontsteking in het ruggenmerg die leidt tot invaliditeit ter hoogte van de laesie en daaronder. De meeste TM-laesies treffen de thoracale streng en veroorzaken stoornissen in de onderste ledematen. Een enkele laesie is de oorzaak van al hun symptomen. Het doel van het gebruik van dalfampridine bij deze patiënten is het versterken van de axonale geleiding over de laesie. Dit zou zich manifesteren als een verbeterde neurologische functie waarbij de onderste ledematen betrokken zijn, inclusief het looppatroon. Dit is een eenvoudig proof of concept-model dat het werkingsmechanisme van dalfampridine bewijst.